生物藥劑與藥物動力學精選(九篇)

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第1篇：生物藥劑與藥物動力學范文

【關(guān)鍵詞】生物藥劑學與藥物動力學；PBL教學法；教學改革

【中圖分類號】G640

生物藥劑學與藥物動力學是藥學類專業(yè)的主要專業(yè)課程之一，由生物藥劑學和藥物動力學兩門學科組成。其中生物藥劑學通過研究藥物及其劑型在體內(nèi)的吸收、分布、代謝與排泄過程，闡明藥物的劑型因素、機體生物因素和藥物療效之間的相互關(guān)系；而藥物動力學則是應(yīng)用動力學的原理與數(shù)學處理方法，定量描述藥物通過各種途徑進入機體的吸收、分布、代謝和排泄過程的動態(tài)變化規(guī)律。它的研究原理與方法在新藥設(shè)計、新劑型新制劑開發(fā)、藥物質(zhì)量評價、提高醫(yī)療治療水平和藥品管理等方面應(yīng)用廣泛。

近幾年，在《生物藥劑學與藥物動力學》教學和實踐過程中，發(fā)現(xiàn)學生在分析問題、試驗操作和數(shù)據(jù)處理等方面的能力稍顯不足。為提高該課程的教學水平，我們進行了相應(yīng)的教學改革，以下就我教研室在該課程的教學改革方面淺談幾點體會。

1、優(yōu)化教法

1.1適當應(yīng)用PBL教學法

PBL教學法即“以問題為基礎(chǔ)的學習”，是一個注重理解和解決問題的學習過程，其實施方法為：提出問題收集資料小組討論總結(jié)匯報。這種教學方法通過提出問題來引導學生的學習興趣，調(diào)動自主學習的能力，克服了傳統(tǒng)教學法的弊端，并在解決問題的過程中學習知識和技能，是提高學生綜合運用所學知識的一種新型教學模式。

在講授口服藥物的吸收時，以1968年澳大利亞發(fā)生的暴發(fā)性“苯妥英鈉膠囊中毒事件”為原型設(shè)計問題。先介紹事件的過程，并由此引出以下問題：患者服用苯妥英鈉膠囊后，怎么會出現(xiàn)上述癥狀?苯妥英鈉膠囊產(chǎn)生毒性反應(yīng)的原因是什么?哪些因素會影響口服藥物的吸收?為什么臨床常常出現(xiàn)同種藥物不同藥效？這些問題的提出，可使學生帶著疑問思考，對所要學習的內(nèi)容更易產(chǎn)生興趣。在講授藥物代謝內(nèi)容時，以多巴胺為例將PBL教學法引入課堂。這種教學法，問題是PBL教學法的核心，如何精心設(shè)計問題是運用PBL教學法的關(guān)鍵。問題的選擇必須與教學內(nèi)容緊密相關(guān)，應(yīng)該具有一定的復(fù)雜性并與日常生活相關(guān)。同時，所舉案例應(yīng)具有典型性、啟發(fā)性、真實性。

1.2多種教學手段的運用

單一的教學手段用于教學往往導致課堂氣氛沉悶，學生難以提高甚至產(chǎn)生學習興趣。因此，在教學過程中應(yīng)注重采用多種教學手段，吸引學生的注意力。

1.2.1多媒體教學。多媒體教學主要借助于文字、圖像、圖形、動畫、聲音等傳輸手段進行教學。比如我們在講授藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運過程、腎臟的生理結(jié)構(gòu)等知識點時，應(yīng)用多媒體課件制作的圖片、動畫等將抽象復(fù)雜的理論概念直觀形象地表現(xiàn)出來，使得教學內(nèi)容更為充實具體、生動形象，進而激發(fā)學生的學習興趣。

1.2.2板書教學。多媒體雖然有諸多優(yōu)勢，也是教學改革的發(fā)展趨勢。但對于這門課程，在藥物動力學部分由不少公式的推導與應(yīng)用，采用板書的形式對公式進行推導更為直觀，并結(jié)合相關(guān)例題進行講授，以加強學生對公式的理解和實際運用能力。

2、注重實踐環(huán)節(jié)

生物藥劑學與藥物動力學是一門實踐性很強的課程，實驗課是培養(yǎng)學生將理論運用于實踐的重要教學環(huán)節(jié)，注重加強實踐教學是培養(yǎng)實用型人才教育的重點。在現(xiàn)有實踐教學中，教學儀器和實驗動物往往不能滿足課程的需求，使得實驗教學模式比較單調(diào)，以驗證性實驗為主，缺少綜合性、探索性的實驗，為此本教研室在實際工作中采用了以下方法。

2.1轉(zhuǎn)變實驗教學模式

長期以來，學生上實驗課往往按照老師給的實驗講義進行操作，很少去思考問題的原因，同時存在對實驗現(xiàn)象觀察不自信，態(tài)度不端正等問題。

2.1.1驗證性實驗。主要是經(jīng)典的基本實驗方法和操作技能。針對上述現(xiàn)象，我們對于驗證性實驗采用啟發(fā)式教學，教師先根據(jù)實驗內(nèi)容提出問題，讓學生帶著問題預(yù)習，熟悉實驗原理和步驟。實驗課開始時，由教師進行提問，促使學生在實驗前認真預(yù)習，提高學生的參與意識。

2.1.2綜合性實驗。在實驗教學中應(yīng)分層次教學，既要有基本實驗的訓練，也要適當開展綜合性實驗，這樣有助于提高學生的綜合能力和創(chuàng)新能力。對于綜合性的實驗需要學生查閱相關(guān)文獻，在驗證性實驗的基礎(chǔ)上，根據(jù)老師的指導進行實驗活動。同時，教師應(yīng)指導學生在整個實驗環(huán)節(jié)中學會規(guī)范實驗操作、科學記錄實驗數(shù)據(jù)、正確處理實驗結(jié)果，最后規(guī)范的完成實驗報告的書寫。

2.2指導學生處理數(shù)據(jù)、繪制圖表

藥物動力學部分經(jīng)常需要進行大量而繁瑣的數(shù)據(jù)處理，目前常用的計算軟件有DAS、3P87/3P97、WinNolin等，可以進行線性和非線性藥物動力學模型的擬合與計算。在教學過程中讓學生應(yīng)用上述軟件處理自己的實驗數(shù)據(jù)，得到相關(guān)藥動學參數(shù)及各種圖表信息。這一方面縮短了理論和實踐的距離，加深了學生對藥動學基本概念的理解和對公式的運用，另一方面也能給學生今后的學習及工作打下良好的基礎(chǔ)。

3、改革考核方式

在教學改革中，我們對學生的評價方式也應(yīng)從單一的筆試逐步轉(zhuǎn)變?yōu)槎喾N形式。以往評價學生的學習成績往往是平時成績或期中考試占30％，期末考試占70％，這樣就容易存在學生為應(yīng)付考試考前突擊背課本、背講義的現(xiàn)象，使得考試成績并不能完全反應(yīng)學生的學習能力。

現(xiàn)在我們對學生多方位考察，將期末考試、實驗教學、實習報告、平時成績等進行綜合評定，提高實踐環(huán)節(jié)所占的比例，進而確定學生的最終成績，很大程度上促進教學質(zhì)量的提高。對學生在歷次PBL過程中以及在綜合性實驗中的相關(guān)表現(xiàn)，如主動性、積極性、對問題的分析和解決能力、創(chuàng)新能力等進行適當?shù)脑u分，并在總成績中占適當?shù)谋壤?，尤其是在這些過程中有突出表現(xiàn)、獨到見解的學生給與適當?shù)募臃止膭睢?/p>

總之，生物藥劑學與藥物動力學這門課程，本教研室嘗試著進行一些教學改革以促進教學水平的提高，經(jīng)過幾年的教學實踐，雖然取得了一點成績，但也認識到教學過程中的存在的不足，今后會不斷加深對教學方法、課程體系的探討，提高教學水平，培養(yǎng)高素質(zhì)的藥學專業(yè)實用型人才。

參考文獻

[1]印小星，楊帆.《生物藥劑學與藥物動力學》[M]，科學出版社：2009

第2篇：生物藥劑與藥物動力學范文

【關(guān)鍵詞】生物藥劑學與藥物動力學中藥學科研訓練創(chuàng)新能力

[基金項目]：廣東藥學院校級教學改革一般項目（編號：GYJGYB201216）

普通高等院校的本科教學已從精英教育轉(zhuǎn)變?yōu)榇蟊娊逃绾卧谟邢薜慕虒W時間內(nèi)既能提高專業(yè)知識與技能，又具有一定的創(chuàng)新能力，是現(xiàn)代高等教育者亟需破解的一個難題?？茖W知識日新月異，只有具備創(chuàng)新思維和創(chuàng)新能力，才能切實提高自身素質(zhì)，滿足社會需要。我國高等教育法明確規(guī)定，高等教育的任務(wù)是培養(yǎng)具有創(chuàng)新精神和實踐能力的高級專門人才。創(chuàng)新能力的培養(yǎng)，目前高等學校的普遍做法是通過實踐教學及科研項目培訓。國家教育部已把本科生的科研能力培養(yǎng)提到了重要的位置，并在《國家中長期教育改革和發(fā)展規(guī)劃綱要（2010-2020年）》中明確指出，高等教育須全面實施“高等學校本科教學質(zhì)量與教學改革工程”，要“支持學生參與科學研究，強化實踐教學環(huán)節(jié)”[1]。

《生物藥劑學與藥物動力學》是我院中藥學、中藥制藥學等專業(yè)必修課程，同時也是一門綜合性課程，課程融合高等化學、分析化學、藥劑學、生理學等多學科知識，實踐性強。為達到中醫(yī)藥行業(yè)高素質(zhì)人才的培養(yǎng)目標，廣東藥學院制定的課程教學大綱明確指出：要求學生系統(tǒng)掌握生物藥劑學、藥物動力學的相關(guān)理論及概念，掌握藥物劑型設(shè)計和臨床給藥方案設(shè)計的能力及新藥研究的基本知識，并要求熟練進行藥物吸收、分布、代謝及排泄過程的相關(guān)實驗操作技能，培養(yǎng)良好的科研實驗作風。筆者結(jié)合多年來《生物藥劑學與藥物動力學》的教學實際，對教學過程中本科生創(chuàng)新能力的訓練與培養(yǎng)，進行了一些有益的探索和有效的嘗試。

1.加強課堂教學，活躍創(chuàng)新思維

課堂教學目前仍然是高等教育的主要模式，通過教師的講解、提問反饋和學生的聽講，實施教學計劃。課堂教學具有教學效率高、秩序好的優(yōu)勢，但也存在以教定學、以教材為本、學法單一、評價單純的問題[2]。因此，我們在教學過程中靈活運用多種教學形式，采用實物、圖片、動畫等工具，引入案例教學，啟發(fā)學生的創(chuàng)新思維[3]。如詳細介紹翻轉(zhuǎn)腸囊法用于預(yù)測藥物的吸收；微透析技術(shù)用于活體組織取樣；人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)建立藥物的體內(nèi)外相關(guān)性等。在講授基本理論和基本技能的同時，通過介紹新技術(shù)和新方法，培養(yǎng)學生的創(chuàng)新思維，開拓科研視野。

學生們普遍反映藥物動力學難學難懂，我們采取回顧《高等數(shù)學》基本理論和利用教學軟件，培養(yǎng)學生自己解決問題的能力，有助于學生科研能力的培養(yǎng)。講解單室模型時，結(jié)合積分知識，讓學生自己推導血藥濃度曲線下面積（AUC），運用極值理論，推導血管外給藥達峰時（tmax）、達峰濃度（Cmax），結(jié)合excel軟件，進行殘數(shù)法計算藥動學參數(shù)的演示。

2.強化實驗教學，側(cè)重創(chuàng)新性思考

傳統(tǒng)的實驗教學以驗證性試驗為主，主要通過既定的實驗方法和內(nèi)容驗證相關(guān)理論。這種模式目前仍然是實驗教學的主體，可以提高學生的實驗技能及操作能力，但忽略了學生的主觀能動性，缺乏對學生自主研究及創(chuàng)新能力的培養(yǎng)[4，5]。針對中藥學專業(yè)的教學實際，共開設(shè)3個實驗（共18學時），其中2個驗證性實驗，1個綜合性實驗。

2.1 以基本技能訓練為本

我院針對中藥學專業(yè)本科生培養(yǎng)方案，開設(shè)片劑溶出度測定及尿藥法測定生物利用度試驗。片劑溶出度測定實驗培養(yǎng)學生正確使用溶出儀，進行累積溶出百分率-時間的數(shù)據(jù)處理，熟練運用威布爾分布等模型擬合，分析藥物的溶出模型及相關(guān)參數(shù)的計算；尿藥法測定生物利用度試驗培養(yǎng)學生正確使用尿藥法測定藥動學參數(shù)，熟悉數(shù)據(jù)的處理。通過實驗教學，一方面教會學生正確使用相關(guān)分析檢測儀器設(shè)備，另一方面，培養(yǎng)學生處理數(shù)據(jù)的能力，正確使用excel和SPSS等軟件，進行模型擬合、參數(shù)求算等。

2.2 以提高解決實際問題能力為抓手

我院在第七學期開設(shè)《生物藥劑學與藥物動力學》課程，已有高等數(shù)學、藥劑學、分析化學等學科理論和實踐基礎(chǔ)，為加強學科間知識的整合和滲透，給學生提供一個運用專業(yè)知識分析問題、解決問題的訓練機會，我們開設(shè)撲熱息痛血管外給藥藥動學參數(shù)測定的綜合性實驗，將家兔給藥、血樣采集、血液樣品藥物濃度測定、殘數(shù)法計算雙指數(shù)方程參數(shù)等實驗操作項目整合，使學生初步了解新藥研究中藥動學研究流程，培養(yǎng)了學生的科學思維和創(chuàng)新意識。尤其是實驗過程中，強調(diào)不能單純跟從實驗輔導教材或?qū)嶒炛笇В嗨伎?、多總結(jié)。

3.鼓勵參與科研訓練，提高科研能力

廣東省教育廳于2010年9月啟動高等學校大學生創(chuàng)新實驗項目建設(shè)。本課程組老師主動聯(lián)系，指導品學兼優(yōu)且對中醫(yī)藥科研具有濃厚興趣的學生，選擇課題、查閱文獻、撰寫標書，鼓勵他們積極申報，并通過申報使學生們受到了科研前期工作的訓練。課題立項后，指導老師負責監(jiān)督和指導科研小組研究計劃的落實，定期組織實驗研討，討論實驗進程中存在的問題，重點培養(yǎng)他們分析問題、解決問題的能力，本課程組共有6項課題獲得立項資助。針對《生物藥劑學與藥物動力學》教學時數(shù)少（共54學時）、缺乏實踐機會的不足，我們主動聯(lián)系對這門課程有濃厚興趣或有志于考研的同學，利用暑假或寒假的學習閑暇時間，結(jié)合教師自己的科研課題，對他們進行較為系統(tǒng)的科研訓練。隨著同學們研究能力的提高，一些科研項目取得了階段性研究成果，學生已發(fā)表8篇科研論文，并在廣東省挑戰(zhàn)杯論文比賽中屢獲佳績。

4.加強畢業(yè)帶教管理，切實提升科研素質(zhì)

畢業(yè)專題實習是高等教育的重要環(huán)節(jié)，我院規(guī)范畢業(yè)實習管理，規(guī)定畢業(yè)實習階段，每個學生都有一個獨立的課題，由老師進行單獨輔導。我院中藥學專業(yè)本科生在第七學期期中，即進入畢業(yè)實習階段。首先，本課程組教師結(jié)合課題研究情況，提出一個思路，學生通過全面檢閱文獻和實驗條件，設(shè)計初步的實驗方案，并開始預(yù)實驗。在第七學期期末前進行立題，并撰寫開題報告，由指導老師審閱實驗方案的可行性。實驗過程中發(fā)現(xiàn)問題，通過指導老師的指導、同學老師之間的交流和討論，找出解決問題的辦法。第八學期首月，進行實習中期檢查，跟蹤實驗進展。最后，整理實驗資料，撰寫畢業(yè)論文。通過畢業(yè)專題的系統(tǒng)訓練，提高學生發(fā)現(xiàn)問題、解決問題的能力，系統(tǒng)培養(yǎng)科研創(chuàng)新能力和科學精神[6]。

通過“課堂-實驗室-實習地點”的科研訓練地點轉(zhuǎn)換，同學們的綜合科研素質(zhì)、科研創(chuàng)新能力得到了很大的提高，同時加強了對整個新藥研究過程的了解。2012年11月，我們在2009級中藥學專業(yè)2個班級、中藥學中藥制藥方向2個班級，進行了一次問卷調(diào)查，共發(fā)放問卷218份，實際收回212份，有效問卷212份。同學們普遍對教學中側(cè)重科研能力培養(yǎng)持肯定態(tài)度（占92.4%），希望教學過程結(jié)合授課教師科研心得（占64.6%），通過學習課程后，有78.8%感到動手能力得到提高，基本掌握新藥研究中生物藥劑學與藥物動力學研究流程。總之，本科生的科研能力培養(yǎng)不能一蹴而就，我們將進一步結(jié)合廣東藥學院課程教學改革，在《生物藥劑學和藥物動力學》教學過程中不斷總結(jié)、不斷提高，切實加強中藥學本科生科研能力的培養(yǎng)。

參考文獻

[1]國家中長期教育改革和發(fā)展規(guī)劃綱要（2010-2020年）.中國教育報. 2010年7月30日.

[2]劉德勝，代現(xiàn)平，陳向明，等.生物藥劑學與藥物動力學教學改革與實踐[J].山東醫(yī)科大學學報（基礎(chǔ)醫(yī)學教育版）.2010，12（7）：700-702

[3]時軍，周毅生，沈雪梅，等.啟發(fā)式教學在中藥藥劑學教學中的應(yīng)用[J].安徽醫(yī)藥.2010，14（12）：1524-1525

[4]王銳利，張淑秋，張麗鋒.生物藥劑學與藥物動力學實驗教學的改革與實踐[J].山東醫(yī)科大學學報（基礎(chǔ)醫(yī)學教育版）.2007，9（1）：47-49

第3篇：生物藥劑與藥物動力學范文

【關(guān)鍵詞】 中藥;藥代動力學;方法學

藥物動力學是應(yīng)用動力學的原理與數(shù)學處理方法,定量地描述藥物通過各種給藥途徑進入機體后的吸收、分布、代謝和排泄等過程的動態(tài)變化規(guī)律,即研究給藥后藥物在體內(nèi)的位置、數(shù)量、療效與時間之間的關(guān)系。藥物動力學又被稱為“藥物代謝動力學”、“藥代動力學”等,其中“代謝”含義包括了藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄。藥物動力學是一門新興的介于藥學與數(shù)學之間的邊緣學科,已成為生物藥劑學、臨床藥劑學、藥理學、臨床藥理學、分子藥理學、生物化學、藥劑學、毒理學等學科的基礎(chǔ)推動著這些學科的蓬勃發(fā)展。近幾十年藥物動力學的研究成果對指導新藥研究、制定臨床最佳給藥方案、評價制劑質(zhì)量、改進藥物劑型等方面發(fā)揮了重要作用。中藥藥代動力學,其研究對象是中藥及其復(fù)方,是指在中醫(yī)藥理論指導下,利用動力學的原理與數(shù)學處理方法,定量地描述中藥有效成分、有效部位、單味中藥和中藥復(fù)方通過各種給藥途徑進入機體后的吸收、分布、代謝和排泄等過程的動態(tài)變化規(guī)律。中藥藥物動力學對中藥現(xiàn)代化和中藥走向世界具有極為重要的意義。其研究方法大體可分為:血藥濃度法和生物效應(yīng)法兩大類。同時隨著中藥藥代動力學研究的越來越受重視,先進檢測技術(shù)的不斷增加,出現(xiàn)了一些新技術(shù)新方法,如臨界流體萃取、在體微透析、核磁共振、生物電阻抗、細胞培養(yǎng)研究體外吸收模型、證治藥動學[1]、中藥血清藥理學[2]、中藥胃腸藥動學等。下面就對常用的藥代動力學研究方法進行簡要介紹。

1 血藥濃度法

適用于有效成分比較明確的中藥及其復(fù)方制劑,通過中藥復(fù)方給藥后,用現(xiàn)代分析儀器如氣相色譜法、氣-質(zhì)聯(lián)用法、高效液相色譜法或液-質(zhì)聯(lián)用等,分析生物樣品中有效成分原型或代謝物,進行中藥復(fù)方的體內(nèi)成分分析、體內(nèi)過程和動力學研究。目前用藥物濃度法進行藥代動力學研究已成為中藥復(fù)方藥代動力學研究的熱點,近年這方面的研究報道很多。如報道大鼠口服黃芩湯后用HPLC法測定血漿中的多種成分:黃芩苷、漢黃芩苷、千層紙素A苷、黃芩素、漢黃芩素、千層紙素A、芍藥苷、甘草苷、甘草素、甘草酸、烏拉爾甘草次酸、paeonimetabolin-I(PM-I),再分別計算各自的藥動學參數(shù)[3];用HPLC法測定大鼠口服甘草附子湯后血漿中烏拉爾甘草次酸的藥動學參數(shù)[4];用SPE和HPLC法研究大鼠口服四物湯后血漿中白花素、芍藥苷的藥動學特征[5];用LC-ESI-MS法研究大鼠口服黃連解毒湯后血漿中小檗堿、巴馬丁的藥動學特征[6]。然而,在采用藥物濃度法進行中藥復(fù)方藥代動力學研究中,盡管有些報道檢測了復(fù)方給藥后體內(nèi)多種成分,再對每一種成分逐一進行動力學分析,從而避免了單一成分的藥動學脫離了中醫(yī)藥整體觀思想,但這些研究仍沒有闡明多種成分與復(fù)方藥效的關(guān)系,因此,這種多種成分的藥動學研究也難以合理地闡明中藥復(fù)方的藥代動力學特征。中藥復(fù)方藥代動力學研究中,上述常用的藥物濃度法也存在缺陷[7]。由于中藥復(fù)方化學成分的復(fù)雜性、中藥藥效的多效性和中醫(yī)臨床應(yīng)用的辨證施治及復(fù)方配伍的中醫(yī)特色等特點,使得中藥復(fù)方藥代動力學研究有別于化學藥品的藥代動力學研究,而有其特殊性和復(fù)雜性[8]。

2 生物效應(yīng)法

適用于有效成分尚不明確的中藥及其復(fù)方制劑。采用單一組分為指標,用體液藥物分析方法求得的藥動學參數(shù)代表中藥整體的藥動學有很大的局限性。20世紀80年代初期產(chǎn)生了以藥效為指標進行藥動學研究的理論和方法,主要包括毒理效應(yīng)法、藥理效應(yīng)法和微生物指標法。這些方法體現(xiàn)了整體觀,從而使中藥藥動學研究邁向了一個新階段。

2.1 毒理效應(yīng)法 該法分為急性累計致死率法及LD50補量法。急性累計致死率法基本原理是將藥物動力學中的血藥濃度多點測定原理與用動物急性致死率測定藥物蓄積性的方法結(jié)合起來,即給多組動物不同時間間隔給藥,求出不同時間體存百分率的動態(tài)變化,由此推算藥動學參數(shù)。LD50補量法在急性累計致死率法基礎(chǔ)上進行了改進,將第2次腹腔注射同量藥物改為求測LD50(t)。其優(yōu)點是結(jié)果更精確,誤差小;但動物用量成倍增加,操作更加復(fù)雜。用此法進行藥代動力學研究的有含劇毒藥馬錢子的九分散和疏風定痛丸,結(jié)果表明:兔體內(nèi),兩者均符合一房室模型;馬錢子在體內(nèi)吸收迅速,而疏風定痛丸吸收較九分散慢,從而降低毒性和不良反應(yīng)[9],為臨床合理用此類中藥提供了依據(jù)。劉延福等[10]研究附子理中丸在小鼠體內(nèi)的藥動學參數(shù),結(jié)果表明:按一級動力學消除,呈二室開放模型。此法觀察指標明確,實驗操作簡便,但只適用于藥理效應(yīng)和毒理效應(yīng)是同一組分的中藥。同時它以藥物毒性為主要指標來反映藥代動力學規(guī)律,不能代表有效量的藥代動力學規(guī)律。

2.2 藥理效應(yīng)法 基本原理和方法是假定藥物在體內(nèi)呈線性配置,藥物在作用部位的藥量Q(t)與藥物效應(yīng)強度(E)存在函數(shù)關(guān)系Q(t)=f[E(t)],而Q(t)又與給藥劑量(D)成正比。所以給藥后某時刻生物相藥量Q(t)與該時刻的效應(yīng)強度E之間的函數(shù)關(guān)系便可以用給藥劑量D與效應(yīng)強度E的函數(shù)關(guān)系D=f[E(t)]來表示,建立“時間-效應(yīng)曲線”,然后再變換為“血藥濃度-時間曲線”,求出動力學參數(shù)。該法以越來越廣泛地用于中藥及其復(fù)方制劑地藥動學研究中。如富杭育等[11-14]分別以解熱、發(fā)汗、抗炎、抑制腸蠕動等藥理效應(yīng)為指標,研究了麻黃湯、桂枝湯、銀翹散、桑菊飲等的藥物動力學。盧賀起等[15]以血小板聚集抑制率為藥效指標,研究了四物湯的藥動學,結(jié)果表明:家兔經(jīng)口服給藥后體內(nèi)過程符合一室模型,t1/2α=0.37 h,t1/2β=0.4 h。藥理效應(yīng)法研究中藥復(fù)方藥動學,更能體現(xiàn)中醫(yī)藥的整體思想,符合中醫(yī)藥的基本理論,是一極具發(fā)展前景的方法。但由于生物差異性,以及測定方法的準確度、精密度等限制,所得參數(shù)具有表觀性;難于找到靈敏又準確地定量療效的藥理指標;而且由于所選藥效指標的不同,測得的藥動學參數(shù)差異較大。

2.3 微生物指標法 其原理主要是含試驗菌株的瓊脂平板中抗菌藥擴散產(chǎn)生的抑菌圈直徑與其濃度的對數(shù)呈線性關(guān)系。選擇適宜的標準試驗細菌菌株,可以測定體液生物樣品濃度,計算藥動學參數(shù)。王西發(fā)等[16]選用金葡菌為試驗菌株,用此法測定了鹿蹄草素在兔體內(nèi)的藥動學參數(shù)。潘嘉等[17]以抑菌效應(yīng)為指標,測定川芎揮發(fā)油藥動學參數(shù),符合一室開放模型。此法適用于具有或以抗菌活性為主要藥效的中藥制劑,有簡便易行,體液用量少等優(yōu)點。但特異性不高,測定結(jié)果包括具有抗菌活性的代謝物;機體內(nèi)外抗菌效應(yīng)作用機制的差異、細菌選擇的得當與否、可在一定程度上影響藥代參數(shù)的準確性。

3 PK-PD模型、PB-PK模型的建立及應(yīng)用

3.1 PK-PD模型應(yīng)用 藥物PK-PD模型[18]反應(yīng)了藥物濃度-時間-效應(yīng)的三維關(guān)系,體現(xiàn)了特定時間內(nèi)藥物濃度與藥效之間的關(guān)系,故能描述和預(yù)測一定劑量下藥物的時間-效應(yīng)過程。藥物動力學(PK)解釋的是“機體對藥物的處置”問題;藥效動力學解釋的是“藥物對機體的作用”問題,將二者分開研究所得到的信息并不全面和充分。與藥效或不良反應(yīng)密切相關(guān)的被測藥物濃度隨時間的變化過程是我們迫切需要掌握的信息,這樣的PK研究才有意義;PD研究只涉及時間-效應(yīng)關(guān)系,未涉及到效應(yīng)室中藥物濃度隨時間變化的藥效變化過程,實際情況中藥效峰值出現(xiàn)時間常滯后于血藥濃度峰值(藥效與血藥濃度之間存在逆時針滯后環(huán)),孤立的進行PK或PD研究不能闡明藥物的體內(nèi)過程,故有必要建立PK-PD結(jié)合模型,對藥物的濃度-時間-效應(yīng)關(guān)系進行估算,通過對靶部位藥物濃度及藥效的關(guān)聯(lián)度分析,評估藥物的體內(nèi)過程。

3.2 PB-PK模型應(yīng)用 血藥濃度法和生物效應(yīng)法目前占據(jù)了復(fù)方藥動學研究的主導地位。PB-PK模型結(jié)構(gòu)與生物體解剖結(jié)構(gòu)大致對應(yīng)[19],參數(shù)來自生理解剖資料和藥物理化性質(zhì),PB-PK模型以生理解剖資料和藥物理化性質(zhì)為基礎(chǔ)來分析藥時數(shù)據(jù),且有強大的種屬間外推(Interspecies Extrapolation)能力[20],所得參數(shù)更具有實際的生理意義,相比房室模型更有優(yōu)越性和實用價值,可提供其他模型不能提供的參數(shù)(如藥物在人體器官內(nèi)的代謝速率常數(shù)、進入器官的彌散系數(shù)等等),故有必要加強中藥復(fù)方的PB-PK模型研究以PB-PK模型參數(shù)提供更多有實際意義的參數(shù)為復(fù)方配伍規(guī)律進行參考。

4 小結(jié)

目前中藥藥代動力學研究尚處于探索階段。對中藥藥動學研究,雖然已經(jīng)取得了很大進展,但仍然在許多方面存在著問題需要我們?nèi)ソ鉀Q。首先對中藥的整體觀難以把握,目前對于中藥復(fù)方的研究多數(shù)以其中一種或幾種成分為代表以此成分的代謝過程來表示整個復(fù)方的代謝過程。很明顯中藥方劑中依靠單一成分作用于單一靶點而發(fā)揮全部藥效功能的情況很少見,無論復(fù)方還是單方都是個復(fù)雜的系統(tǒng),多個成分相互拮抗和協(xié)同產(chǎn)生的綜合作用。所以在研究中不應(yīng)背離中醫(yī)藥整體觀的理論基礎(chǔ),過分依賴西藥化模式和西藥植物藥的研究思路。其次中藥化學成分是復(fù)雜和多樣的,中藥處方的變異性和狀態(tài)的不可預(yù)測性,給藥物治療的物質(zhì)基礎(chǔ)研究帶來許多問題,上述對純化學來源的藥物可以分析的方法,還是難以全面認識中藥作用的物質(zhì)基礎(chǔ)。還有眾多的中藥復(fù)方雖然臨床療效確切,但長期臨床應(yīng)用是按中醫(yī)理論和經(jīng)驗用藥的,對其作用機制的內(nèi)涵以及與物質(zhì)基礎(chǔ)的關(guān)系,尤其是從藥代動力學角度進行研究與國際水平還有相當差距。但是我相信隨著藥代動力學的不斷發(fā)展,不斷涌現(xiàn)出來的新方法和理論許多新技術(shù)如:超臨界流體萃取、在體微透析、核磁共振、生物電阻抗、細胞培養(yǎng)研究體外吸收模型等,將會將為單味和復(fù)方中藥的藥代動力學研究開辟了新思路。

參 考 文 獻

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第4篇：生物藥劑與藥物動力學范文

傳統(tǒng)的藥代動力學研究取樣頻繁，病人遭受痛苦大，很難在臨床中推廣。群體藥代動力學的研究方法改變了傳統(tǒng)研究方法獲取藥動學參數(shù)的途徑，通過將群體研究的方法與Bayes反饋法結(jié)合，可以較準確地估算個體藥動學參數(shù)，優(yōu)化用藥方案。近年來，群體藥代動力學發(fā)展迅速，國內(nèi)外有關(guān)群體藥代動力學的研究日益增多。兒童是一個特殊群體，有關(guān)兒童群體藥代動力學的研究也在不斷開展。但我國關(guān)于兒童的群體藥代動力學研究還很有限，為更好地提高兒科臨床藥物治療水平，推進兒童個體化用藥進程，現(xiàn)就有關(guān)群體藥代動力學方面的知識及其實施和應(yīng)用進行簡要介紹。

1 兒童藥物試驗和評價面臨的困難

目前用于兒童疾病的治療藥物，大多數(shù)在上市前是以成年患者為研究對象的。眾所周知，兒童并不是成人的縮小版，兒童的藥物治療是有別于成人的。但由于兒童群體的特殊性，一些適用于成人的藥物臨床試驗方法，無法將其應(yīng)用于兒童?，F(xiàn)有的兒童用藥劑量多來自于對成人用藥劑量的外推，藥物安全性方面信息卻無法通過簡單的外推法獲得，因此人們渴望獲得直接源于兒童群體的藥物研究信息。目前，為數(shù)不多的兒童藥物臨床試驗也存在許多問題，例如試驗例數(shù)不足或缺乏計算依據(jù)，試驗方案設(shè)計中對安全性、有效性的評價標準不規(guī)范，藥品臨床試驗中對藥物不良反應(yīng)缺少比較全面的預(yù)測等。

在兒童群體中進行藥物研究要比在成人群體中進行研究困難得多，主要有以下四方面原因：①有些疾病是在兒童階段特發(fā)的，相對罕見，難以獲得試驗所必需的樣本量；②兒童這一概念自身的多樣性給臨床試驗帶來一定的困難，比如試驗群體入組年齡的限定問題；③倫理學方面對兒童臨床試驗的限制；④如何確定試驗的終點。

2 群體藥代動力學的有關(guān)概念

通過藥物臨床試驗計算機仿真（clinical trial simulation，CTS），可以較好地解決以上這些問題。CTS可考察某些特定因素，如人口學特征（包括性別、年齡、身高、體重、體表面積、種族等）、遺傳背景（如某些與藥物代謝有關(guān)的遺傳代謝性疾?。┮约安±?、生理狀態(tài)等對研究結(jié)果的影響。藥物臨床試驗仿真簡單而言就是根據(jù)試驗?zāi)康慕⒎抡婺Ｐ停缓髮⒃囼灁?shù)據(jù)輸入模型，通過計算機擬合，定量描述藥物的藥動學、藥效學特征，從而研究給藥方案和效應(yīng)之間的關(guān)系，預(yù)測不同方案的試驗結(jié)果并加以分析，從而確定試驗藥物的有效性和安全性。

群體藥動學/藥效學（population pharmacokinetics/pharmacodynamics，PPK/PD）的研究方法是目前正在得到廣泛應(yīng)用的一種仿真臨床試驗［1］。該研究方法避免了傳統(tǒng)藥代動力學研究方法取樣頻繁、病人遭受痛苦大、難以推廣的缺點，通過分析大量病人零散的臨床常規(guī)藥物濃度監(jiān)測數(shù)據(jù)，應(yīng)用專業(yè)軟件計算群體藥代動力學參數(shù)，然后測定病人的1～2個血藥濃度，結(jié)合病人個體的生物學資料和用藥信息，利用Bayes反饋法與藥物的群體藥代動力學參數(shù)混合運算后得到該病人的個體藥代動力學參數(shù)，從而優(yōu)化用藥方案，指導臨床個體化治療。此法適于兒童、老年人、孕婦等特殊群體。PPK用于兒童藥物研究的優(yōu)勢在于：侵入性較??；對于兒童這個特殊年齡段的群體更符合倫理；樣本的采集更靈活，減少了對患者的不利影響。因此，有必要開展PPK研究，尋找真正適合兒童的藥物治療方法。試想如果沒有PPK的研究方法，那么對于兒童疾病特別是罕見疾病的藥物治療方案的確定，則只能寄希望于國內(nèi)、國際的合作，將需要投入大量的時間和資源。

概括來講，群體藥代動力學是研究藥物在某一特定群體中的動力學特征，通過將藥代動力學模型與統(tǒng)計學原理相結(jié)合，全面分析藥物與機體的相互作用。通過群體藥代動力學研究可以了解特定群體的藥代動力學和藥效動力學的整體特征，求算藥代動力學群體參數(shù)即參數(shù)典型值；觀察有關(guān)因素對群體藥代動力學、藥效動力學的影響并確定影響作用的大?。辉u估群體中個體間、個體內(nèi)的變異性及測定誤差對藥代、藥效動力學參數(shù)的影響等。

3 群體藥代動力學模型的建立

與普通藥物動力學的研究方法相似，群體藥動學也是通過建立藥物代謝動力學模型以非線性擬合的方法找出一組藥動學參數(shù)，使得由模型求出的擬合值與實際觀測值之間的偏差最小。

群體藥動學模型的建立是群體藥動學研究的重點。建立群體藥動學模型實際上就是確立和完善預(yù)測模型的過程，是藥動學、藥效學、生理學、病理學、毒理學及數(shù)理統(tǒng)計學等多門學科知識的綜合運用。

概括來講，群體藥代動力學研究是通過建立藥動學和統(tǒng)計學聯(lián)合模型，將影響藥動學參數(shù)的固定效應(yīng)和隨機效應(yīng)統(tǒng)一定量考察，估算藥動學參數(shù)。定量考察固定效應(yīng)的模型稱為固定效應(yīng)模型，而表達隨機變異的數(shù)學模型稱為統(tǒng)計學模型。

3.1 群體藥動學模型的建立模式

注：OFV是指加入或去除某一影響因素后目標函數(shù)值的變化

根據(jù)研究目的不同以及分析人員的個人經(jīng)驗不同，加上所采用的藥動學模型與誤差模型的組合不同，對于相同的一組數(shù)據(jù)，不同的研究人員得到的研究結(jié)果不可能完全相同。

3.2 群體藥動學模型的建立過程

3.2.1 樣本采集 樣本的采集主要通過兩種方式實施，第一種是屬于前瞻性的，在范圍較小的群體內(nèi)搜集研究資料，并根據(jù)藥物自身的特點合理安排固定的采樣時間；第二種為回顧性的，是在較大的樣本群體中進行資料搜集，其標本的采樣時間為隨機的。

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3.2.2 模型建立 按以下步驟建立PPK模型：

（1）檢視數(shù)據(jù)：首先要保證數(shù)據(jù)錄入的準確，接著對數(shù)據(jù)資料進行初步分析，對其中包含的信息盡可能掌握，并檢查資料中有無異常數(shù)據(jù)。

（2）建立基礎(chǔ)模型：先建立初始結(jié)構(gòu)模型，即建立藥代動力學或藥效動力學模型?？梢愿鶕?jù)相關(guān)的文獻報道或采用類似藥物的模型。例如，丙戊酸、卡馬西平、拉莫三嗪，根據(jù)文獻報道均為一室一級吸收和消除的藥物，藥代動力學模型采用一室模型。再建立隨機誤差模型，隨機誤差的加入形式有加和型、比例型、指數(shù)型及混合型，多數(shù)情況下，藥動學的個體參數(shù)與群體參數(shù)間是對數(shù)正態(tài)分布的關(guān)系，多采用指數(shù)型。最后確定模型參數(shù)的初始值，多根據(jù)文獻值或以往的試驗結(jié)果進行設(shè)定。參數(shù)初始值是否處于適當?shù)姆秶鷥?nèi)是影響模型目標函數(shù)值能否收斂的眾多因素中較為重要的一個因素。

（3）建立全量回歸模型：在模型化的初始階段，由于許多固定效應(yīng)因素和隨機效應(yīng)因素尚未放入模型中考慮，所以沒有必要在這一階段浪費太多的精力。但在建立全量回歸模型的過程中，也就是各因素逐漸加入的過程中，模型所采用的形式要進行一番取舍，取舍的標準主要有兩點：一點是擬合吻合度，即模型擬合值與實際觀測值之間的吻合程度；另一點是保證模型的相對簡單。

（4）建立最終回歸模型：模型的建立過程就是個體參數(shù)的求算和固定效應(yīng)與隨機效應(yīng)的區(qū)分過程。在建模初期，個體參數(shù)與群體參數(shù)之間的差異包括了固定效應(yīng)因素和隨機效應(yīng)因素兩部分。在全量回歸過程中將個體的混合效應(yīng)因素加入群體參數(shù)中就得到了個體參數(shù)。但是為了校驗各因素在全量回歸模型中存在的必要性，還應(yīng)采用更嚴格的標準將各因素逐一從模型中除去，去掉該因素后目標函數(shù)值的變化至少大于7.78（df=1）才能將該因素留在模型中。

（5）最終模型的驗證：即有效性驗證。模型的有效性檢驗根據(jù)驗證數(shù)據(jù)來源的不同可分為外部有效性檢驗和內(nèi)部有效性檢驗，一個模型只有內(nèi)部有效后才能嘗試外推。效能的驗證，預(yù)測誤差是衡量擬合準確程度和精密程度的尺度，其可以再細分為預(yù)測偏差和預(yù)測精度。預(yù)測偏差包括平均預(yù)測誤差、標準平均預(yù)測誤差；預(yù)測精度包括平均絕對誤差、平均方差等。

4 群體藥代動力學的應(yīng)用

筆者曾經(jīng)所在的課題研究組最先將群體藥動學/藥效學模型引入我國兒科臨床，利用常規(guī)監(jiān)測的血濃研究。藥理學研究的重要內(nèi)容之一。其通過運用各種靈敏的現(xiàn)代分析測定手段，定量分析生物樣品（特別是患者用藥后血漿或其它體液）中藥物或其代謝產(chǎn)物的濃度。隨著藥師的工作重心向臨床藥學轉(zhuǎn)移，在臨床藥效學和藥動學研究的基礎(chǔ)上，解釋患者體內(nèi)血藥濃度

度數(shù)據(jù)和完整的生物學資料，取得了較好的研究成果，指導常用抗癲癇藥物的合理應(yīng)用。姜德春等［2，3］回顧性地收集了246例癲癇患兒應(yīng)用丙戊酸（VPA）的臨床數(shù)據(jù)（570個穩(wěn)態(tài)血藥濃度），用NONMEM法和USCPACK軟件成功建立了中國癲癇兒童VPA的PPK和PK/PD模型，得出丙戊酸在兒童體內(nèi)的分布容積與體重成正比，清除率與年齡成正比，并定量地計算出某一血藥濃度獲得不同療效等級的概率。何大可等［4］建立了測定拉莫三嗪（LTG）的反相高效液相色譜法，收集了60例癲癇患兒應(yīng)用拉莫三嗪（LTG）完整的臨床數(shù)據(jù)（114個常規(guī)監(jiān)測的穩(wěn)態(tài)血藥濃度），應(yīng)用NONMEM法和USCPACK軟件，成功建立了LTG的兒童PPK模型，認為拉莫三嗪在兒童體內(nèi)的分布容積與體重成正比，清除率與是否同時應(yīng)用影響肝藥酶活性的藥物和患兒體重有關(guān)。我們曾建立HPLC方法并回顧性地收集了168例癲癇患兒服用卡馬西平的臨床資料，共229個血藥濃度數(shù)據(jù)［5］。應(yīng)用NONMEM法對數(shù)據(jù)進行分析，采用一室一級吸收和消除模型，建立了卡馬西平（CBZ）和卡馬西平環(huán)氧化物（CBZE）的群體藥代動力學模型，得到CBZ的清除率與體重相關(guān)，分布容積與藥物劑量相關(guān)；CBZE的清除率與是否合用丙戊酸及體重相關(guān)，分布容積與藥物劑量相關(guān)。并應(yīng)用已建立的CBZ、CBZE模型預(yù)測9例患兒的CBZ、CBZE血藥濃度，預(yù)測結(jié)果良好。張珅等［6］回顧性收集165例服用拉莫三嗪（LTG）的癲癇患兒，303個常規(guī)監(jiān)測的穩(wěn)態(tài)濃度及臨床資料，用NONMEM法建立中國癲癇患兒LTG的PPK模型。用平均預(yù)測誤差（ME）、標準平均預(yù)測誤差（SME）、平均方差（MSE）、平均根方差（RMSE）及加權(quán)殘差（WRES）作為模型預(yù)測準確程度和精密程度的評價指標，對基礎(chǔ)模型和最終模型的預(yù)測效能進行比較，經(jīng)過內(nèi)部驗證和外部驗證，所建立的最終模型有良好的穩(wěn)定性和預(yù)測效能。

利用PPK的研究方法能夠盡可能充分的了解藥物在兒童群體的代謝特點，可準確的預(yù)測藥物血藥濃度，促進臨床個體化用藥的實施，提高兒童群體的藥物治療水平。

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第5篇：生物藥劑與藥物動力學范文

據(jù)上海醫(yī)藥工業(yè)研究生院消息，2015年上海醫(yī)藥工業(yè)研究院考研專業(yè)目錄及考試科目已，詳情如下：

專業(yè)代碼、名稱及研究方向 部門代碼、名稱及聯(lián)系電話 招生人數(shù) 考試科目 100701藥物化學

1.抗感染藥物研發(fā)

2. 抗腫瘤藥物開發(fā)

3.心腦血管系統(tǒng)藥物研發(fā)

4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物開發(fā)

5.內(nèi)分泌系統(tǒng)藥物研發(fā)

6.藥物合成工藝及創(chuàng)新藥物研究

7.半合成抗生素藥物研發(fā)

8.降血糖藥物研發(fā)

9.降血脂藥物研發(fā)

10.藥物晶體工程研究 001化學制藥部 T：021-55514600

009上海市抗感染藥物重點實驗室 T：021-55514600

010化學制藥新技術(shù)中心 T：021-55514600

006生物制藥部 T：021-62479808

012張江分院 T：021-50795798 21 101 政治理論

201 英語

701藥物化學專業(yè)基礎(chǔ)綜合一（有機化學及藥物化學）或702藥物化學專業(yè)基礎(chǔ)綜合二（有機化學及分析化學）

注：701、702任選一門

方向10為012部門招收；方向7為006部門招收；其他方向為001，009,010部門招收。 100702藥劑學

1.透皮給藥系統(tǒng)

2.靶向給藥系統(tǒng)研究

3.緩控釋給藥系統(tǒng)研究

4. 新型注射給藥系統(tǒng)研究

5.生物黏附性局部給藥系統(tǒng)

6.藥品包裝材料質(zhì)量研究

7.粘膜給藥系統(tǒng)研究

8.藥代動力學

9.藥物新劑型

10.難溶性藥物給藥策略研究 003藥物制劑國家工程研究中心 T：021-51320211 11 101政治理論

201英語

703藥劑學專業(yè)基礎(chǔ)綜合（物理化學、分析化學及藥劑學） 100703生藥學

1.植物資源綜合利用及天然產(chǎn)物化學

2.中藥及天然藥物研究與開發(fā)

3.創(chuàng)新中藥研究及其產(chǎn)業(yè)化和重點重要品種二次開發(fā)

4.中藥及復(fù)方的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及天然產(chǎn)物創(chuàng)新藥物研究 004中藥研究部 T：021-62479808

012張江分院 T：021-50795798 4 101政治理論

201英語

704生藥學專業(yè)基礎(chǔ)綜合（天然藥化及分析化學）

注： 方向4為012部門招收；其他方向為004部門招收。 100704 藥物分析學

1.藥物分析研究

2.藥物質(zhì)量控制方法研究

3.藥物質(zhì)量標準

4.毒物分析 005分析測試中心 T：021-62479808 5 101政治理論

201英語

705藥物分析學專業(yè)基礎(chǔ)綜合（有機化學及分析化學） 100705微生物與生化藥學

1.微生物新藥的篩選及開發(fā)研究

2.微生物菌種的傳統(tǒng)選育與基因工程改造技術(shù)

3.生物轉(zhuǎn)化的工藝研究

4.多肽藥物的工藝開發(fā)研究

5.細菌抗藥機制研究

6.發(fā)酵廢棄物處理及環(huán)保微生物開發(fā)研究

7.基因重組蛋白質(zhì)藥物的工藝研究 006生物制藥部 T：021-62479808

012張江分院 T：021-50795798 9 101政治理論

201英語

706微生物與生化藥學專業(yè)基礎(chǔ)綜合（生物化學及微生物學） 100706藥理學

1.生殖毒理學

2.中藥藥理

3.神經(jīng)藥理

4.腫瘤藥理

5.藥物毒理學

6.分子藥理

7.藥物代謝動力學研究

8.免疫藥理

9.消化藥理

10.社會管理藥學

11.臨床藥學 007藥理評價研究中心 T：021-55514600

008國家（上海）新藥安全評價研究中心 T：021-50800333

012中國醫(yī)藥工業(yè)信息中心 T：021-62897078

015臨床藥學研究中心 T：021-54234291-409 13 101政治理論

201英語

707藥理學專業(yè)基礎(chǔ)綜合一（藥理學、生物化學、毒理學）或708藥理學專業(yè)基礎(chǔ)綜合二（藥理學，管理學原理，藥事法規(guī)）

注：方向1.5為008部門招收；方向10為011部門招收；方向11為015部門招收；其他方向為007部門招收。報考方向10的考生需要選擇708，報考其他方向的考生需要選擇707 081703 生物化工

1．生化反應(yīng)工藝與工程

2．生化產(chǎn)物分離工藝與工程 006生物制藥部 T：021-62479808 2 101政治理論

201英語

第6篇：生物藥劑與藥物動力學范文

【摘要】 目的 探討甘草與烏頭合煎對小鼠毒量藥動學參數(shù)的影響。方法 將烏頭煎液、甘草與烏頭合煎液給小鼠腹腔注射，用小鼠急性死亡率法求得LD50和藥動學參數(shù)。結(jié)果 烏頭煎液小鼠腹腔注射的LD50為5.27 g/kg，甘草與烏頭合煎液小鼠腹腔注射的LD50為9.36 g/kg，烏頭煎液、甘草與烏頭合煎液小鼠腹腔注射體內(nèi)均屬一級動力學消除，呈一室開放模型，表觀半衰期分別為1.18、0.92 h。結(jié)論 甘草與烏頭合煎對烏頭小鼠毒量藥動學參數(shù)均有不同程度的影響，能使其消除半衰期縮短，提示甘草與烏頭合煎能加快烏頭體內(nèi)消除，可能降低烏頭的毒性。

【關(guān)鍵詞】 甘草；烏頭；半數(shù)致死量；藥動學參數(shù)；小鼠

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 藥物 烏頭﹑甘草由湖南省藥材公司購入，經(jīng)湖南中醫(yī)藥大學中藥化學教研室杜方麓教授鑒定無誤。將藥物煎煮，濃縮，過濾，制得烏頭煎液（下稱單煎液）、甘草與烏頭合煎液（原藥材質(zhì)量比為1∶1，下稱合煎液），均相當于每毫升藥液含生藥烏頭1 g（本文中所有濃度，均以每毫升藥液含生藥烏頭量計算）。滅菌，4 ℃冰箱保存?zhèn)溆谩?/p>

1.1.2 動物 昆明種小鼠170只，體質(zhì)量（20±2）g，雌雄各半，由湖南中醫(yī)藥大學實驗動物中心提供，合格證號為湘醫(yī)動字第20-002號。其中40只用于單煎液LD50的測定，50只用于合煎液LD50的測定，40只用于單煎液毒量藥動學參數(shù)的估算，40只用于合煎液毒量藥動學參數(shù)的估算。按性別、體質(zhì)量進行隨機區(qū)組設(shè)計。

1.2 方法

1.2.1 單煎液與合煎液的LD50比較[1，2] 將幾個不同劑量藥液（單煎液與合煎液分別做幾個劑量）注入小鼠腹腔，觀察48 h存亡情況。以死亡率概率單位為y，與對數(shù)劑量進行統(tǒng)計分析，計算回歸方程。分別得出單煎液及合煎液小鼠腹腔注射的LD50。

1.2.2 單煎液與合煎液毒量藥動學參數(shù)的比較（動物急性死亡率法[3-5]）以死亡率較低的同一劑量注入2次（一般主張兩次給藥劑量均用1/2 LD95），間隔時間分別為0.25、0.5、1.0、2.0 h。由兩次用藥后的死亡率查出其概率單位，再由對數(shù)劑量——死亡概率回歸方程求出各組概率單位的相當劑量，以此量減去第2次注入量，即得第1次用藥后的體存量。而后取對數(shù)體存量，以間隔時間——對數(shù)體存量作圖，由圖判斷動力學模型。分別求得單煎液及合煎液藥動學參數(shù)，并分析體內(nèi)過程。

1.2.3 給藥方法 小鼠禁食12 h，按0.2 mL/10 g體質(zhì)量的劑量給藥。

2 結(jié)果

2.1 單煎液與合煎液的LD50比較

2.1.1 單煎液小鼠腹腔注射法LD50的測定和標準曲線的回歸分析 通過反復(fù)預(yù)試，確定劑量范圍，以死亡率概率單位為y，與對數(shù)劑量進行統(tǒng)計分析，得出回歸方程：

y=12.063 LgD-3.706 2（r=0.996 1，P＜0.01)

依此方程，單煎液對小鼠的LD50為5.27 g/kg，LD50的95%可信限為4.84 g/kg～5.73 g/kg。結(jié)果見表1。

2.1.2 合煎液小鼠腹腔注射法LD50的測定和標準曲線的回歸分析，得出回歸方程：

y=16.759 LgD-11.278（r=0.994 8，P＜0.01)

依此方程，合煎液對小鼠的LD50為9.36 g/kg，LD50的95%可信限為8.84 g/kg～9.91 g/kg。結(jié)果見表2。

2.1.3 單煎液與合煎液LD50比較 統(tǒng)計表明，合煎液小鼠腹腔注射法LD50與單煎液相比，有顯著差異，即甘草與烏頭合煎能顯著提高烏頭小鼠腹腔注射LD50。

2.2 單煎液與合煎液毒量藥動學參數(shù)的比較（動物急性死亡率法）

2.2.1 單煎液毒量藥動學參數(shù)的估算 經(jīng)反復(fù)摸索，確定給藥劑量為3.7 g/kg，以間隔時間——對數(shù)體存量作圖1，由圖可知，4點呈直線關(guān)系，故屬一級動力學一室模型，回歸方程如下：

Y=0.530 7-0.254 1X（r=-0.997 8，P＜0.01)

按一室藥動力學公式求得參數(shù)：K=0.585 2 h，t1/2=1.18 h，最大體存量C0=3.4 g/kg，表觀分布容積Vd=1.088 L/kg，

AUC=5.81 mg/（kg·h），CL=0.637 kg/h。結(jié)果見表3。

2.2.2 合煎液毒量藥動學參數(shù)的估算 經(jīng)反復(fù)摸索，確定給藥劑量為7.3 g/kg，以間隔時間一對數(shù)體存量作圖2，由圖可知，4點呈直線關(guān)系，故屬一級動力學一室模型，回歸方程如下：

Y=0.662 4-0.326 8X（r=-0.998 3，P＜0.01)

按一室藥動力學公式求得參數(shù)：K=0.752 6 h，t1/2=0.92 h，最大體存量C0=4.6 g/kg，表觀分布容積Vd=1.587 L/kg，AUC=6.11 mg/（kg·h），CL=1.194 kg/h。結(jié)果見表4、圖2。

2.2.3 單煎液與合煎液毒量藥動學參數(shù)的比較 與單煎液藥動學參數(shù)比較，合煎液在小鼠體內(nèi)的消除速率常數(shù)增大，半衰期縮短，最大體存量增加，表現(xiàn)分布容積增大，曲線下面積略增大，清除率明顯提高。

3 討論

本文采用動物急性死亡率法，根據(jù)藥物量效關(guān)系研究其在體內(nèi)動態(tài)變化，體現(xiàn)了復(fù)方配伍的整體性，符合中醫(yī)基本理論。

單煎液小鼠腹腔注射的LD50為5.27 g/kg，表明烏頭毒性較大，對數(shù)劑量-死亡率概率單位直線回歸方程斜率較大，小鼠對本品比較敏感。單煎液與合煎液LD50比較提示：甘草與烏頭合煎能顯著提高烏頭小鼠腹腔注射LD50。

急性死亡率法動力學研究表明，單煎液及合煎液在小鼠體內(nèi)均呈一級動力學消除，具有一室開放模型特征。藥動學參數(shù)的比較提示：與烏頭煎液相比，甘草與烏頭合煎液在體內(nèi)分布可能更廣泛；血液中藥物的相對累積量可能增加；單位時間內(nèi)消除藥物的比例增大，藥物從血中清除的速率加快，消除半衰期縮短，可能消除加快。

本研究其基本實驗數(shù)據(jù)為藥物體存量——時間，所繪圖形不是血藥濃度——時間曲線，而是體存量——時間曲線。由于毒性屬于生物反應(yīng)，變異性較大，故采用這類方法得到的藥動學參數(shù)只是一種大體估測。

【參考文獻】

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[2] 劉昌孝.實用藥物動力學[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2003：290-295.

[3] 赫梅生，詹麗芬，郭景陽，等.用動物急性死亡率法估計藥物體存量與表觀半衰期[J].中國藥理學報，1985，6（3）：213-216.

第7篇：生物藥劑與藥物動力學范文

關(guān)鍵詞：萜；藥物代謝動力學；綜述

中圖分類號：R969.1

文獻標識碼：A

文章編號：1007―2349(2008)05―0056―03

近年來國內(nèi)外對一些藥理作用明確，甚至已經(jīng)用于臨床的萜類藥物在體內(nèi)的吸收、分布、清除、代謝和生物利用度進行了探討，這對于弄清萜類藥物的作用機理、作用過程，對于指導新藥設(shè)計、了解萜類藥物藥劑的安全性也是很重要的?，F(xiàn)將近年來研究綜述如下。

1、生物介質(zhì)中萜類的分析方法

由于萜類種類繁多，結(jié)構(gòu)多樣，從揮發(fā)性的萜類到大分子的萜類皂甙均有異戊二烯的基本單位，所以其分析方法也多種多樣。近年來由于GC、HPLC及其與MS的聯(lián)用使生物樣品(如：血、尿、組織等)中萜類及其衍生物的測定變得簡單可行。萜類中的具有揮發(fā)性的精油部分主要采用GC進行分析，對非揮發(fā)性的二萜、三萜則采用HPLC，結(jié)合適宜的檢測器基本可以滿足不低于ng/mL的分析。目前最常用的是GC(HPLC)-MS或GC-MS-MS，并配備離子檢測器或反應(yīng)檢測器。如用其對生物介質(zhì)中痕量物質(zhì)進行定量分析，則必需穩(wěn)定同位素的標記。在制備測試樣品中，血或尿中的原型組分或初期代謝產(chǎn)物一般是用溶媒提取，如王氏在研究β―欖香烯時就采用乙醚提取后揮干提取液后用二硫化碳溶解后進樣?；蛑苯佑酶鞣N沉淀劑沉淀蛋白后進樣分析，或用溶媒提取后進行固相分離或直接進行固相分離后進行分析。Chen等在研究d―檸檬烯時采用n―戊烷對大鼠全血進行提取后在Kuderna-Danish濃縮器上進行濃縮后殘留物進行GC-MS分析，d―檸檬烯標準品的最低檢測限可達1ng。Yang等對人血漿中的龍腦進行了研究。采用正已烷：二氯甲烷＝10：1提取后以樟腦為內(nèi)標進行GC-MSD分析。Ye等用SPE小柱對大鼠血清中的芍藥苷進行了分離純化后以乙腈：水=18：82為流動相在HPLC上紫外檢測波長為230nm進行檢測，其最低檢測濃度可達10ng/mL。Mauri等在研究人服用銀杏提取物后血漿中銀杏內(nèi)酯時就采用的是HPLC-MS。在血漿或各種體液中青蒿素和其代謝同系物則因缺乏紫外吸收的基團也無熒光基團且對熱不穩(wěn)定，所以檢測較難，現(xiàn)在則采用幾種方法對其進行檢測。第一個方法是用酸或堿使其降解為有紫外吸收的基團，然后進行HPLC法，另外一種方法則是HPLC檢測器換為還原性的電化學檢測器。但由于電化學檢測器較昂貴，而酸或堿降解法對樣本的去氧操作要求嚴格，都限制了其應(yīng)用，Teja等采用生物評價的方法對其進行了研究，對體外藥物敏感性試驗進行了改進，以二氫青蒿素的抗瘧原蟲生長劑量一反應(yīng)曲線為標準，此種方法的重現(xiàn)性好，變異系數(shù)≤10.9％，最低濃度可達2.5ng/mL，此方法比現(xiàn)行了電化學檢測器HPLC測定法所需的血漿或血清量更少且更靈敏。

2、藥物動力學

2.1靜脈給藥的藥代動力學　荷希輝等對三七皂苷股靜脈注射給正常和腦缺血再灌大鼠后的藥動力學變化進行了觀察。其藥代動力學過程呈現(xiàn)一室開放模型，在腦缺血狀態(tài)和正常狀態(tài)下的藥代動力學參數(shù)沒有明顯差異。正常狀態(tài)下R1和Rg的t1/2、AUCO―∞CL(s)、Vd分別為(21.6±7.9)和(20.8±3.7)min、(418.7±85.9)和(1.20±0.18)mg/kg；腦缺血再灌狀態(tài)下，R1和Rgl的t1/2、AUCO―∞、CL(s)、Vd分別為(19.2±5.0)和(20.0±5.2)rain、(416.7±58.9)和(1368.0±186.3)μg/mL/min、(0.1390±0.0413)和(0.0380±0.0060)mg/kg/min、(3.31±0.54)和(1.04±0.15)mg/kg。薛明等研究了隱丹參酮及其代謝物靜脈注射給豬后的藥代動力學，在單劑量給予10mg/kg后的藥代動力學過程符合二室模型，其分布半衰其很小為2.36mim中央室分布容積占總分布容積的比例較小，說明其在豬體內(nèi)分布較廣；其消除半衰其較短為64.78min。張永等對紫杉醇靜脈注射給藥后的藥代動力學過程進行了研究，并對其聚合物膠束的制劑進行對比，結(jié)果2種制劑體內(nèi)過程均符合二室模型，給藥后，紫杉醇迅速地分布于組織，血液中藥物濃度低，降低了血液毒性。

2.2 口服給藥的藥代動力學　Chow對人體服用檸檬水后體內(nèi)d―檸檬烯的代謝產(chǎn)物紫蘇酸血藥濃度進行了測定。紫蘇酸的血藥濃度在服用1h后達峰值，24h后消除完全，藥時曲線下曲積從5.07～32.59mg/mL/h。Gelal等研究了人口服薄荷醇的分布和動力學過程，發(fā)現(xiàn)薄荷醇在體內(nèi)很快轉(zhuǎn)化為葡萄糖醛酸結(jié)合的形式，原形幾乎檢測不到，結(jié)合型的藥物血漿半衰期為56.2min，AUC為9.2。尿中可檢到的結(jié)合型藥物為45.6％到56.6％。Rath給9個成年男性服用9g艾蒿水煎劑后采集血樣用反相高效液色譜法進行檢測，其最大血藥藥濃度為240±75ng/mL，藥時曲線下面積為336土71ng/mL/h，在口服艾蒿水煎劑后青蒿素可被迅速吸收進入血液，可產(chǎn)生足夠的臨床療效。

2.3腹腔注射給藥的藥代動力學　此種給藥途徑常用于動物試驗，但也有用于臨床給藥。如紫杉醇分子量高，結(jié)構(gòu)較大，主要在肝臟代謝，故腹腔內(nèi)給藥可使局部達到較高的藥物濃度，且可維持較長時間。如肝癌，卵巢癌等在應(yīng)用時就采用此給藥方式，以達到用藥局部藥物濃度。Markan等對正常人腹腔內(nèi)注入紫杉醇25～175mg/kg，30min～1h后，測得腹腔內(nèi)紫杉醇濃度高達336μmol/L，到72h后仍有相當高的紫杉槨濃度能被測到，而同時測得的血藥濃度曲線卻非常低，峰值

3、代謝研究

對萜類藥物代謝的研究包括體內(nèi)代謝物的尋找和體外代謝物的分離確證。體外法又分為腸道菌群代謝研究和肝臟代謝研究，體內(nèi)則主要在尿糞和膽汁、血液中尋找到代謝產(chǎn)物。

3.1體外代謝研究

3.1.1腸道菌群代謝研究　芍藥苷在和大鼠糞便進行溫育時發(fā)現(xiàn)其可發(fā)生轉(zhuǎn)化，轉(zhuǎn)化為PM-1，但因為PM-1缺乏紫外發(fā)色團，其轉(zhuǎn)化率難以用HPLC直接測定。后采用芍藥甙和腸內(nèi)短乳酸桿菌在苯硫酚的作用下同溫育，可以轉(zhuǎn)化為PT-

PM-1其轉(zhuǎn)化率和芍藥苷轉(zhuǎn)化為PM-1的轉(zhuǎn)化率相同，且PT-PM-1可在HPLC225nm處測到，所以可以用于替代測量芍藥苷轉(zhuǎn)化為PM-1的轉(zhuǎn)化率。Hsiu等給大鼠口服芍藥苷后發(fā)現(xiàn)其在血液中幾乎測不到，只能測到其苷元并比較了不同動物和人類的腸菌代謝芍藥苷的不同，除兔外大鼠和豬的糞便和其共溫育均可發(fā)現(xiàn)其苷元代謝物。Kawata等將去羥梔子苷、梔子苷和人糞便共溫育時發(fā)現(xiàn)兩者可轉(zhuǎn)變?yōu)樾碌暮械锶チu梔子和梔子黃素，并采用LC-MS測定了其含量。在溫育體系中還發(fā)現(xiàn)去羥梔子苷和梔子苷的苷元。苷元含量很高而兩個含氮的化合物含量很低，在人混合腸道菌中的轉(zhuǎn)化率高于入單個腸道菌的轉(zhuǎn)化率。

3.1.2肝臟代謝研究　在肝臟發(fā)生的代謝主要是由肝微粒體完成，在體外的研究包括有肝細胞色素P-450體外溫育法、肝細胞體外溫育法、肝灌流等，Bun等研究發(fā)現(xiàn)紫杉醇可以在人肝微粒體酶中代謝為3種產(chǎn)物：6a羥化紫杉醇、3'―P―羥化紫杉醇和6a―3'―P―羥化紫杉醇，但其主要的代謝產(chǎn)物6a羥化紫杉醇在22人的微粒體中產(chǎn)生量相差很大，達16倍。阿霉素、櫟精、抗真菌藥可以抑制6a羥化紫杉醇生成。在體外的肝臟代謝藥物的研究也不僅局限于微粒體酶，也有進行肝臟中其他酶代謝藥物的研究，研究發(fā)現(xiàn)在體外谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶也可參與青蒿素的代謝，將青蒿素與谷胱甘肽、NADPH、谷胱甘肽還原酶和谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶其溫育發(fā)現(xiàn)青蒿素有促進細胞質(zhì)中NADPH氧化的作用并推測反應(yīng)過程如下：(1)青蒿素菜和谷胱甘肽作用后產(chǎn)生氧化型谷胱甘肽；(2)氧化型谷胱甘肽在谷胱甘肽還原酶作用下變?yōu)檫€原型谷胱甘肽；(3)后者通過GSSG還原酶使NADPH耗損。認為細胞質(zhì)中的谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶可能參與了青蒿素等類似藥物的代謝。近年也有研究肝微粒體亞型代謝藥物。如青蒿素的主要是由CYP286亞型代謝，其次是由CYP3A4和CYP286代謝，最低的是CYP2A6。

3.2體內(nèi)代謝研究　因為在體外的研究和體內(nèi)所發(fā)生的代謝過程存在一定的差距，所以在體外試驗后一般都應(yīng)進行體內(nèi)代謝物的尋找以確認是否體外所發(fā)生的代謝在體內(nèi)也同樣發(fā)生。有人對青蒿素在內(nèi)的抗瘧藥物在體內(nèi)外的肝臟代謝清除率進行了比較。采用了大鼠和人的肝微粒體酶和基因重組型細胞色素P450對青蒿素體內(nèi)的清除率和代謝其的肝微粒體酶亞型進行了研究。發(fā)現(xiàn)體外大鼠和人肝微粒對藥物的代謝速率有非常顯著的相關(guān)性。在體外試驗中青蒿素屬于清除速率中等的藥物，而在體內(nèi)試驗中其屬于高清除速率的藥物。Chen等研究了胡薄荷酮在F344大鼠體內(nèi)的代謝轉(zhuǎn)化，發(fā)現(xiàn)其在體內(nèi)代謝后產(chǎn)物很多，得到了14個代謝產(chǎn)物。并闡明其代謝過程主要有3條途徑：(1)羥基化后產(chǎn)生了單羥基的胡薄荷酮，然后羥基又發(fā)生葡萄糖醛酸化(2)碳碳雙鍵的斷裂產(chǎn)生非對映異構(gòu)的薄荷醇/異薄荷醇然后又發(fā)生羥基化和葡萄糖醛酸化(3)與谷胱甘肽發(fā)生作用生成非對映異構(gòu)的8―(N―乙酰半胱氨酸―S―y1)薄荷醇/異薄荷醇。

4、吸收和生物利用度

藥物的吸收過程于血管外給藥時存在，血管外給藥包括口服，吸入，皮下及肌肉注射，經(jīng)皮給藥，舌下給藥，直腸給藥，腹腔注射等。生物利用度則是藥物吸收進入血循環(huán)的程度和速率，是藥物吸收進入血液循環(huán)的相對量或吸收程度。Scha―fer等研究了不同種萜烯在體外經(jīng)皮吸收后血藥濃度，采用放射性元素標記各種成分后在體外用動物皮膚進行觀察，在10min時所有萜烯類的血漿藥物濃度達最高，沒有任何一種藥物有選擇性吸收的現(xiàn)象，吸收的程度與皮膚面積有關(guān)。Chen等對比了大鼠口服和靜脈注射d一檸檬烯200mg/kg后發(fā)現(xiàn)其口服生物利用度為43％，靜脈注射的分布相半衰期為12.4min消除相半衰期為280min，口服分布相半衰期為34min，消除相半衰期為337min。Wang等對青蒿素進行了β和γ環(huán)糊精包合后與原藥進行其口服生物利用度的對比。采用三個參數(shù)(AUC、Cmax、Tmax)，12名成年男性口服藥物后進行對比研究。結(jié)果表明7環(huán)糊精包合物的90％AUC可信區(qū)間與單體青蒿素相比在1.51～2.04間，Cmax在1.73～2.93間，口環(huán)糊精包合物則在1.30～1.76和1.43～2.43間，與單體青蒿素相比2種包合物均有更好的生物利用度.張典瑞等將冬凌草甲素制成固相類脂納米粒后研究其生物利用度和其在兔體內(nèi)的藥代動力學過程，發(fā)現(xiàn)在制成固相類脂納米粒后冬凌草甲素在大鼠體內(nèi)停留時間增長并有肝脾靶向作用，生物利用度提高。Kang Kw將紫杉醇和竹子提取物共同給大鼠口服后和單用紫杉醇進行生物利用度的比較發(fā)現(xiàn)共同服用后紫杉醇的生物利用度提高?？赡艿臋C制是竹子提取物抑制了肝臟中CYP3A4酶的表達。而Choi JS等在給大鼠服用柚皮苷后再服用紫杉醇和同時服用兩種藥物后紫杉醇的絕對生物利用度也顯著提高。

5、小結(jié)和展望

第8篇：生物藥劑與藥物動力學范文

[關(guān)鍵詞]莫諾苷；LC-MS/MS；藥代動力學

莫諾苷是從中藥山茱萸Cornus officinalis Sieb. & Zucc.中提取分離獲得的環(huán)烯醚萜苷類化合物[1]，現(xiàn)代研究表明，莫諾苷具有多種藥理活性，特別是在腦卒中后的神經(jīng)保護方面。實驗證明莫諾苷可促進SH-SY5Y細胞的生長，并對H2O2的誘導損傷產(chǎn)生保護作用[2-3]；另外，莫諾苷可以提高局灶性腦缺血再灌注大鼠皮層總抗氧化能力，發(fā)揮神經(jīng)保護作用[4]。本研究在前期藥理實驗的基礎(chǔ)上，采用LC-MS/MS技術(shù)建立了大鼠血漿中的莫諾苷的檢測方法，并對其進行了藥代動力學研究，以探討莫諾苷在大鼠體內(nèi)的變化規(guī)律，為進一步開發(fā)利用提供科學依據(jù)。

1材料

1.1藥品與試劑

莫諾苷（HPLC測定純度大于98.5%，由首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院藥物研究所提供）；金絲桃苷對照品（內(nèi)標，中國食品藥品檢定研究院）；乙腈、甲醇（色譜純，美國Fisher Scientific公司）；甲酸鈉（分析純，國藥集團化學試劑有限公司）；水為純凈水。

1.2儀器與軟件

API 5000 三重四極桿串聯(lián)質(zhì)譜系統(tǒng)，Analyst 1.5.2 質(zhì)譜數(shù)據(jù)處理軟件（美國AB公司）；Shimadzu LC-20AD 二元泵，SIL-20AHT 自動進樣器，CTO-20A 柱溫箱（日本島津公司）；XW-80A 旋渦混合器（上海青浦滬西儀器廠）；Denver T-214 電子天平（北京賽多利斯儀器系統(tǒng)有限公司）；高速低溫離心機（美國 Thermo Scientific 公司）；DAS 2.0 軟件。

1.3動物

SD大鼠，雄性，5只，體重（200±20） g，由軍事醫(yī)學科學院實驗動物中心提供，動物合格證號SCXK（軍）2007-0004。

2方法與結(jié)果

2.1色譜及質(zhì)譜條件

色譜條件：Inertsil C8-3色譜柱（2.1 mm×50 mm，5 μm）；流動相水（含1 mmol·L-1甲酸鈉，A）-乙腈（B），梯度洗脫（0～0.5 min， 5%～20%B； 0.5～1.0 min， 20%～70%B； 1.0～3.0 min， 70%～95%B； 3.0～3.2 min， 95%～5%B； 3.2～6.0 min， 5%～5%B）；流速0.4 mL·min-1；柱溫為20 ℃。

質(zhì)譜條件：電噴霧離子源（ESI），正離子模式，多反應(yīng)監(jiān)測（MRM）；莫諾苷與內(nèi)標金絲桃苷的檢測離子對分別選擇：m/z 429.1/267.3，487.0/324.3；離子源電壓5 kV；源溫度550 ℃；氣簾氣（curtain gas）15 L·h-1；碰撞氣（CAD）5 L·min-1；錐孔氣體流速（Gas1）30 L·min-1；去溶劑氣體流速（Gas2）40 L·min-1；去簇電壓（DP）180 V；入口電壓（EP）10 V；碰撞能（CE）分別為35，40 V；碰撞池出口電壓（CXP）15 V。

2.2對照品溶液的制備

稱取莫諾苷對照品19.2 mg，用純凈水配制成5 g·L-1的儲備液，保存于4 ℃冰箱內(nèi)，備用。

2.3內(nèi)標物溶液的制備

稱取金絲桃苷對照品10.1 mg，用甲醇配制成1 g·L-1儲備液，保存于4 ℃冰箱內(nèi)，備用。臨用時用甲醇稀釋成500 μg·L-1溶液。

2.4血漿樣品的處理

取待測大鼠血漿50 μL，加入50 μL純凈水，混勻后，再分別加入100 μL金絲桃苷溶液和150 μL甲醇溶液，充分振蕩1 min后，以14 000 r·min-1離心10 min，取上清進樣10 μL分析。

2.5方法學考察

2.5.1專屬性 取大鼠空白血漿樣品色譜圖、大鼠空白血漿外加莫諾苷（2 μg·L-1）和內(nèi)標樣品色譜圖、大鼠灌胃給藥1 h后血漿樣品色譜圖，發(fā)現(xiàn)莫諾苷與內(nèi)標物出峰位置不存在干擾，見圖1。

2.5.2標準曲線的建立 用純凈水將莫諾苷儲備液稀釋成質(zhì)量濃度為2，10，50，400，2 000，5 000 μg·L-1的標準系列溶液，取空白大鼠血漿50 μL加入50 μL標準溶液混勻，其他操作同2.4節(jié)所述，LC-MS/MS方法測定。質(zhì)控樣品的制備、處理及測定同上，標準液的質(zhì)量濃度分別為5，200，4 000 μg·L-1（低、中、高3個濃度）。采用加權(quán)最小二乘法計算標準曲線方程，以莫諾苷與內(nèi)標的峰面積比值為Y，以莫諾苷的濃度為X，得到的回歸方程為Y=0.002 84X+0.002 5（n=5），權(quán)重因子W=1/X2，相關(guān)系數(shù)r=0.995 7，相對標準偏差（RSD）均在規(guī)定范圍之內(nèi)[9]。

2.5.3提取回收率與基質(zhì)效應(yīng) 提取回收率為空白血漿中加入藥物，經(jīng)提取后的藥物響應(yīng)值與空白血漿處理后加入相同量藥物的比值；基質(zhì)效應(yīng)為具有基質(zhì)的對照品與純對照品的目標化合物的響應(yīng)強度的比值。實驗樣品為質(zhì)控樣品，見表1。

2.5.4精密度與準確度 用大鼠空白血漿配制低、中、高3個濃度（同質(zhì)控樣品）的樣品，各5份，連續(xù)測定3 d，用隨行標準曲線計算相應(yīng)的藥物濃度，分別考察批內(nèi)和批間精密度與準確度。實驗結(jié)果表明，低、中、高3個濃度的批內(nèi)和批間變異系數(shù)均小于10%，準確度為91～102%，見表2。

2.5.5穩(wěn)定性 配制低、中、高3個濃度（同質(zhì)控樣品） 的血漿樣品，各5份，分別考察血漿樣品室溫放置（6 h）的穩(wěn)定性、上清液樣本在自動進樣器中的穩(wěn)定性（24 h）以及血漿樣本長期冷凍（10 d）的穩(wěn)定性，見表3，表明莫諾苷在貯存及測定過程中均是穩(wěn)定的。

2.6藥代動力學研究

按照20 mg·kg-1的給藥劑量，將莫諾苷配制成2 g·L-1溶液分別用于灌胃給藥。5只大鼠給藥前禁食12 h，自由飲水。于給藥前及給藥后5，15，30 min，1，2，3，4，6，8 h眼球靜脈叢取血0.3 mL。離心管肝素抗凝，6 000 r·min-1離心10 min，取血漿-30 ℃保存?zhèn)溆谩Ｆ骄帩舛?時間曲線見圖2。

將動物種屬、給藥劑量、給藥方式和測得的血藥濃度等信息輸入DAS 2.0軟件，處理后得到的主要藥代動力學參數(shù)，見表4。

3討論

莫諾苷被認為是山茱萸發(fā)揮藥效的主要藥效成分之一，近年來，針對莫諾苷的研究也日益增多，發(fā)現(xiàn)該化合物具有廣泛的藥理活性，包括神經(jīng)保護、抑制血小板聚集、調(diào)節(jié)代謝和抗骨質(zhì)疏松等方面，特別是其神經(jīng)保護作用的研究取得了一定成果。本文首次運用LC-MS/MS聯(lián)用技術(shù)建立了大鼠血漿中莫諾苷血藥濃度的檢測方法，該方法簡便、特異性強，特別是靈敏度有了很大提高，為莫諾苷的藥學研究提供了穩(wěn)定可靠方便的檢測手段，對莫諾苷作為創(chuàng)新中藥的開發(fā)具有積極意義。該方法有望繼續(xù)應(yīng)用于莫諾苷高劑量的藥代動力學研究，以及在其它生物樣品中的檢測，如組織分布、排泄等實驗。通過對莫諾苷的藥代動力學研究，發(fā)現(xiàn)其代謝消除較快，半衰期較短，在以后的研究中可以通過制劑等手段來改善其藥代動力學特征，從而更好地開發(fā)和利用。

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Determination of morroniside concentration in rat plasma by high

performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry

XIONG Shan1， 2， LI Jing-lai2， ZHU Xiu-qing2， WANG Xiao-ying2， LV Gui-yuan1， ZHANG Zhen-qing2*

（1.Zhejiang Chinese Medical University， Hangzhou 310053， China；

2. Institute of Pharmacology and Toxicology， Academy of Military Medical Sciences， Beijing 100850， China）

[Abstract] Morroniside， an iridoid glycoside extracted from Cornus officinalis， has multiple pharmacological effects such as neuroprotection. This study took the lead in establishing a method for determining morroniside concentration in rat plasma by high performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry. Plasma samples were processed with protein precipitation method， with hyperoside as the internal standard. An Inertsil C8-3 column （2.1 mm×50 mm， 5 μm） was adopted， with a mobile phase composed of water （containing 1 mmol·L-1 Sodium formate）-acetonitrile （gradient elution） at a flow rate of 0.4 mL·min-1. Electrospray ionization （ESI） was adopted in the positive ion mode for multi-reaction monitoring （MRM）. Morroniside showed a good linear relationship ranging between 2-5 000 μg·L-1（r= 0.995 7）， with the minimum limit of quantification of 2 μg·L-1. Its precise， accuracy， recovery and matrix effect were all in line with the biological sample measurement requirements. Therefore， the method described above was proved to be suitable for the determination of morroniside concentration in rat plasma. To use the method in the pharmacokinetic study on morroniside in rats， oral administration dose shall be set at 20 mg·kg-1 to map the plasma concentration-time curve. Main pharmacokinetic parameters were calculated by DAS 2.0. Specifically， AUC0-∞ was （587.6±290.7） μg·min·L-1， Cmax was （334.2±148.0） μg·L-1， Tmax was （0.6±0.3） h， t1/2 was （0.7±0.3） h.

第9篇：生物藥劑與藥物動力學范文

【關(guān)鍵詞】 2型糖尿病合并肺栓塞； 抗凝； 肝素； 華法林； 血流動力學指標； 肺功能

doi：10.14033/ki.cfmr.2016.31.025 文獻標識碼 A 文章編號 1674-6805（2016）31-0048-02

現(xiàn)階段臨床醫(yī)學對2型糖尿病合并肺栓塞的治療多以周圍動脈血管為主，對于靜脈血管及深靜脈血栓等則無甚關(guān)注，而隨著近些年下肢靜脈血栓發(fā)病率的不斷升高，由其引發(fā)的肺栓塞死亡率亦呈明顯升高趨勢[1]。針對此種情況，則應(yīng)加強對于2型糖尿病合并肺栓塞的抗凝治療，以減少血栓形成[2]。有相關(guān)研究指出[3]，肝素及華法林在抗凝處理上均有良好的臨床效果。此次研究選取筆者所在醫(yī)院2013年11月-2015年11月收治的82例2型糖尿病合并肺栓塞患者為對象，以觀察華法林單純抗凝對2型糖尿病合并肺栓塞患者血流動力學及肺功能的影響，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取筆者所在醫(yī)院2013年11月-2015年11月收治的82例2型糖尿病合并肺栓塞患者為本次研究對象，將其隨機分為對照組及觀察組，各41例。對照組：男23例，女18例；年齡29～75歲，平均（48.3±8.8）歲；住院時間1～14 d，平均（4.7±2.3）d；其中咳血或咳嗽嚴重者11例，胸部疼痛者8例，心悸7例，呼吸窘迫5例。觀察組：男24例，女17例；年齡

30～75歲，平均（48.8±8.1）歲；住院時間1～12 d，平均（4.5±2.5）d；其中咳血或咳嗽嚴重者10例，胸部疼痛者6例，心悸8例，呼吸窘迫7例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

1.2 方法

對照組給予常規(guī)肝素（肝素鈉；生產(chǎn)廠家：蘇州新寶制藥有限公司；生產(chǎn)批號：20131010；規(guī)格：2 ml，1000 U）治療，靜脈注射，初始劑量為5000 U，隨后可依照患者活化部分凝血酶時間對給藥劑量進行相應(yīng)調(diào)整，但需控在正常劑量的2倍以內(nèi)。在患者凝血酶水平趨于穩(wěn)定之后，可以改為皮內(nèi)注射，250 U/（kg?12 h），治療時間7 d。觀察組給予華法林（生產(chǎn)廠家：河南中杰藥業(yè)有限公司；生產(chǎn)批號：20131011；規(guī)格：2.5 mg）進行抗凝處理，口服用藥；2.5 mg/d，治療時間7 d。

1.3 觀察指標及療效判定標準

1.3.1 血流動力學指標 纖維蛋白原、血細胞比容、血漿比黏度、全血黏度。

1.3.2 呼吸功能評測 以英國醫(yī)學研究理事會（MRC）制定的呼吸困難量表[4]評定患者的呼吸功能，其中未出現(xiàn)氣促情況者計0分，僅在劇烈運動時有氣促情況者計1分，在爬樓時有氣促計2分，與同齡人行走速度一致而出現(xiàn)氣促者計3分，步行距離超過90 m出現(xiàn)氣促且被迫停止計4分，穿衣或離開室內(nèi)便有氣促計5分。分值愈高則其呼吸功能愈差。

1.3.3 日常生活能力評定（ADL） 以Speetor法對患者的日常生活能力（衣、食、住、行）進行評估[5]，其中可自理項計1分，不可自理項計0分。分值愈高則其生活能力愈佳。

1.3.4 步行測定 在空曠平直區(qū)域畫一長50 m的走道，告知患者以最快速度進行步行往返，以測定其6 min步行距離，需間隔20 min測1次，在測3次后取其平均值。

1.3.5 肺功能指標 以IOS肺功能測量儀對患者的肺部功能進行評測，包括用力肺活量（FVC）、1 s用力呼氣容積（FEV1）及1 s用力呼氣容積預(yù)計值（FEV1%）。

1.4 統(tǒng)計學處理

本次研究數(shù)據(jù)均以統(tǒng)計學軟件SPSS 18.0進行處理，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗，P

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血流動力學指標比較

治療前，兩組患者纖維蛋白原、血細胞比容、血漿比黏度、全血黏度等血流動力學指標差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療后，兩組患者各血流動力學指標均有所降低，且觀察組下降幅度遠大于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P

2.2 兩組患者肺功能指標比較

治療前，兩組患者肺功能指標比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；經(jīng)治療后，觀察組患者肺功能指標顯著改善，比較差異有統(tǒng)計學意義（P0.05），如表2所示。

2.3 兩組患者ADL、MRC及6 min步行距離比較

治療前，兩組患者ADL、MRC及6 min步行距離比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；經(jīng)治療后，兩組患者ADL、MRC及6 min步行距離均有所改善，且觀察組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P

3 討論

2型糖尿病合并肺栓塞的出現(xiàn)多是由于患者的肺動脈血管或其分支血管因意外而被阻塞，進而導致其肺部循環(huán)功能出現(xiàn)障礙所致。在發(fā)病類型上主要包括空氣栓塞、脂肪栓塞、羊水栓塞及肺血栓栓塞等。有相關(guān)研究表明[6]，在引發(fā)2型糖尿病合并肺栓塞的諸多因素中，98%以上是由于靜脈、右心系統(tǒng)形成血栓所致。故而，臨床醫(yī)學中所指的肺栓塞便是肺血栓栓塞這一類型。實際上，治療2型糖尿病合并肺栓塞的理想方式是消除其肺部血栓栓塞，使患者臨床癥狀得以緩解，并確保其機體內(nèi)有足夠的血液循環(huán)容量，從而有效避免血栓再生出現(xiàn)。目前臨床上治療2型糖尿病合并肺栓塞的方法有多種，包括溶栓、抗凝、介入等途徑，其中抗凝治療是目前常用的方法，其中尤以肝素及華法林為主。肝素是一種抗凝劑，是由兩種多糖交替連接而成的多聚體，在體內(nèi)外都有抗凝血作用[7]。華法林是雙香豆素衍生物類抗凝藥物，其可與維生素K競爭性地和肝臟相關(guān)酶蛋白相結(jié)合，從而阻礙維生素 K 的利用而出現(xiàn)抗凝功能。藥理學研究已證實[8]，華法林主要通過凝血酶原的減少而發(fā)揮作用，對于心房顫動、心房顫動復(fù)律、肺血栓等具有非常理想的臨床療效。然而，2型糖尿病合并肺栓塞的治療窗范圍較窄，在臨床上調(diào)整給藥劑量時極易引起血栓加劇或出血，因此華法林治療2型糖尿病合并肺栓塞一直備受關(guān)注。而血流動力學的一些參數(shù)，如全血黏度、血漿比黏度、血細胞比容、纖維蛋白原等則能夠直接地提示病變部位、變化程度，以及采用華法林治療的局部效果。由本次研究可知，在血流動力學指標及肺功能改善情況上，觀察組顯著優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P

綜上所述，通過對2型糖尿病合并肺栓塞患者行華法林抗凝處理，可顯著改善其血流動力學指標及肺功能，可有效促進其身體康復(fù)。

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