高危急性淋巴細胞白血病預后危險分析

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摘要:目的分析高危急性淋巴細胞白血病(ALL)患兒的預后危險因素。方法選擇高危ALL患兒37例，回顧性收集其臨床資料。治療后隨訪，截止時間是2018年12月，采用壽命表估算5年無事件生存率(EFS)。采用COX多因素回歸風險模型分析性別、年齡、MICM免疫分型、不良細胞遺傳學改變、初診WBC計數(shù)、潑尼松試驗反應、治療第33天微小殘留病變(MRD)水平對患兒5年EFS的影響。結果37例患兒5年EFS為49．5%。Log-Rank檢驗結果顯示，不良細胞遺傳學改變陽性、潑尼松試驗反應不良、治療第33天MRD陽性的高危ALL患兒5年EFS低于不良細胞遺傳學改變陰性、潑尼松試驗反應良好、治療第33天MRD陰性者(P均＜0．05)。不同性別、年齡、MICM免疫分型、初診WBC計數(shù)的高危ALL患兒5年EFS比較均無統(tǒng)計學差異(P均＞0．05)。COX多因素分析結果顯示，不良細胞遺傳學改變陽性、治療第33天MRD陽性是高危ALL患兒5年EFS降低的危險因素(P均＜0．05)。結論不良細胞遺傳學改變陽性、治療第33天MRD陽性是高危ALL患兒預后不良的危險因素。

關鍵詞:急性淋巴細胞白血病;高危;不良細胞遺傳學改變;微小殘留病變;預后;兒童

急性淋巴細胞白血病(ALL)是兒童最常見的惡性腫瘤之一，隨著治療方案的逐步改良和完善，ALL患兒的預后得到很大改善，但仍有少數(shù)患兒預后不良，復發(fā)及治療相關死亡是治療失敗的主要原因［1］。對于具有一項或多項高危因素的高?；虺呶LL患兒，其復發(fā)風險及治療難度更高，是臨床上面臨的重大挑戰(zhàn)。本研究回顧性分析符合現(xiàn)行高危標準的37例高危ALL患兒的臨床資料，并探討影響患兒預后的相關因素。現(xiàn)報告如下。

1資料與方法

1．1臨床資料

選擇2005年2月～2015年6月廣州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院兒科血液腫瘤?？剖罩蔚母呶LL患兒37例，均符合現(xiàn)行的高危ALL診斷標準［2，3］。37例患兒中，男25例、女12例;年齡≥10歲9例，＜10歲28例;MICM免疫分型:B-ALL型23例，T-ALL型14例;不良細胞遺傳學改變陽性13例、陰性24例，陽性患兒中BCR/ABL(Ph+)陽性5例(T-ALL型2例、B-ALL型3例)，MLL基因重排8例(T-ALL型7例、B-ALL型1例);初診白細胞(WBC)計數(shù)≥100×109/L18例，＜100×109/L19例;潑尼松試驗反應良好17例，潑尼松試驗反應不良20例;患兒入院后采用以ALLIC-BFM2002方案［3］為基礎的改良方案進行誘導治療，治療第33天微小殘留病變(MRD)陽性(≥1×10－3)9例，MRD陰性(＜1×10－3)28例。本研究通過醫(yī)院倫理委員會審核，患兒監(jiān)護人均簽署知情同意書。1．2預后隨訪方法通過住院、門診、電話及微信方式進行隨訪，隨訪截止時間是2018年12月，采用壽命表估算5年無事件生存率(EFS)。

1．3統(tǒng)計學方法

采用SPSS22．0統(tǒng)計軟件。不同性別、年齡、MICM免疫分型、不良細胞遺傳學改變、初診WBC計數(shù)、潑尼松試驗反應、治療第33天MRD水平患兒的5年EFS比較采用Log-Rank檢驗，對有意義的因素進行COX多因素回歸風險模型分析。P＜0．05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結果

37例患兒5年EFS為49．5%。Log-Rank檢驗結果顯示，不良細胞遺傳學改變陽性、潑尼松試驗反應不良、治療第33天MRD陽性的高危ALL患兒5年EFS低于不良細胞遺傳學改變陰性、潑尼松試驗反應良好、治療第33天MRD陰性者(P均＜0．05)。不同性別、年齡、MICM免疫分型、初診WBC計數(shù)的高危ALL患兒5年EFS比較均無統(tǒng)計學差異(P均＞0．05)。COX多因素分析結果顯示，不良細胞遺傳學改變陽性、治療第33天MRD陽性是高危ALL患兒5年EFS降低的危險因素(P均＜0．05)。見表1、表2。

3討論

兒童ALL目前主要的治療手段仍為化療，隨著化療方案的不斷完善及支持治療的進步，標危ALL患兒的5年EFS可達到90%［2，3］。部分高危、難治或復發(fā)患兒需要結合造血干細胞移植、嵌合抗原受體T細胞免疫療法(CAR-T)或者靶向藥物治療。但相關研究顯示，高危ALL患兒的5年EFS僅為46%～76%，遠遠低于普通ALL患兒的5年EFS(90%)［4］。隨著治療技術的發(fā)展，發(fā)病年齡、初診時WBC計數(shù)、T細胞、髓外白血病這些曾經(jīng)列為高危的因素目前已調(diào)整為中危的標準。早期治療反應不佳、不良的白血病細胞生物學特性(包括BCR/ABL、MLL基因重排等不良的細胞遺傳學改變、原發(fā)耐藥)仍是影響高危ALL患兒預后的相關因素［2，3］。雖然初始治療反應的相關分子機制仍未明了，但潑尼松試驗及MRD檢測對高危ALL患兒的預后預判及調(diào)整個體化治療策略均具有重要意義［5］。潑尼松試驗能提示白血病細胞內(nèi)在耐藥性，是較早用來判斷治療反應的方法之一，試驗反應良好是早期治療反應好的指標之一，提示預后好，反應不良提示預后不佳。Schrappe等［6］研究表明，潑尼松試驗反應不良的ALL患者6年ESF只有34%，而潑尼松試驗反應良好者6年ESF達82%。如果患者初始白血病細胞負荷過高，使用皮質(zhì)激素7d后原幼淋巴細胞也難以降至1×109/L，從而影響敏感性的判斷，這是潑尼松試驗的局限性。本研究潑尼松試驗反應不良20例，其5年EFS僅為25．5%;潑尼松試驗反應良好17例，其5年EFS為69．3%。本研究潑尼松試驗反應不良并不是患兒預后不佳的危險因素之一，分析原因可能與部分潑尼松試驗反應不良患兒誘導治療第33天的MRD為陰性(提示其對藥物敏感)有關。因此，在對高危ALL患兒進行預后評估時要結合潑尼松試驗結果和誘導治療第33天的骨髓形態(tài)學緩解狀態(tài)及MRD檢查結果［5］。MRD監(jiān)測貫穿ALL治療全過程，與患兒復發(fā)密切相關，是判斷預后的重要因素。研究顯示，誘導緩解治療后MRD陽性的ALL患兒存在極大復發(fā)風險，預后較差［5，7］。本研究結果顯示，治療第33天MRD陽性是高危ALL患兒預后不良的危險因素之一。在鞏固期及維持期，MRD監(jiān)測同樣重要，部分標危患兒在治療過程中MRD持續(xù)陽性，存在復發(fā)風險，需重新劃分為高危;或者部分高危患者MRD監(jiān)測陰性轉陽性或者持續(xù)陽性，為超高危，需加強化療強度或者改變治療策略，包括聯(lián)合CAR-T、選擇新藥、異基因造血干細胞移植等［8］。染色體結構畸變以及融合基因是ALL的生理學特征，Ph+、MLL基因重排等不良細胞遺傳學改變的ALL患兒復發(fā)率高、預后不良，危險度分型直接歸入高危組［9～12］。ALL患兒中Ph+發(fā)生率接近5%，并隨年齡遞增上升至15%～30%［12］。僅常規(guī)化療的Ph+ALL患兒很少轉陰，平均生存期僅12個月［13，14］，而加用絡氨酸激酶抑制劑后患兒預后得到改善［12，14］。文獻報道，強化療聯(lián)合酪氨酸酶抑制劑伊馬替尼可明顯提高Ph+ALL患兒的3年ESF，而骨髓移植聯(lián)合伊馬替尼的安全性及有效性均無明顯優(yōu)勢［15］。本組資料5例Ph+患兒中1例男性患兒為T-ALL型，并伴WBC計數(shù)升高，該患兒對化療耐受好，在強化療基礎上加用伊馬替尼，并參考Silverman等［16］的研究每周使用大劑量左旋門冬酰氨酶1次，用足30次，Ph+持續(xù)轉陰，目前已無事件生存達101個月。MLL基因重排是血液系統(tǒng)惡性腫瘤常見的遺傳學改變，此類患兒治療效果差，極易復發(fā)，5年EFS僅為47%［17］。5%～10%的T-ALL型患兒伴有MLL基因重排［9］。本研究結果顯示，不良細胞遺傳學改變陽性是高危ALL患兒預后不良的危險因素之一;本研究MLL基因重排患兒8例，T-ALL型7例、B-ALL型的嬰兒白血病1例。綜上所述，不良細胞遺傳學改變陽性、治療第33天MRD陽性是高危ALL患兒預后不良的危險因素。本研究的不足在于病例數(shù)偏少，尚需增加病例數(shù)進一步研究。隨著精準醫(yī)學的發(fā)展，硫代嘌呤甲基轉移酶基因多態(tài)性、藥物轉運蛋白等藥物基因組學檢測的逐步開展，對高危ALL患兒進行個體化治療，并加強支持治療，提高化療耐受性，均可有效改善高危ALL患兒的預后。

作者：吳澤霖 衛(wèi)鳳桂 鄒亞偉 關鏡明 梁銘 盧婕倫 陳德暉 陳福雄 吳梓梁 單位：廣州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院