藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)改革探究

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摘要：以藥物合成為紐帶，將前期課程知識(shí)點(diǎn)串聯(lián)并應(yīng)用，利用虛擬仿真實(shí)驗(yàn)完成教學(xué)難度較大的實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目，采用不同的表征方法，提高設(shè)備利用率，開(kāi)設(shè)開(kāi)放性實(shí)驗(yàn)和設(shè)計(jì)性實(shí)驗(yàn)，進(jìn)一步鍛煉學(xué)生動(dòng)手能力。實(shí)驗(yàn)過(guò)程充滿探索性和趣味性，調(diào)動(dòng)了學(xué)生積極性，使學(xué)生對(duì)整個(gè)藥物生產(chǎn)過(guò)程有了更為清晰和直觀的認(rèn)識(shí)，內(nèi)容安排上循序漸進(jìn)，由易到難，安排合理。藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)改革達(dá)到了預(yù)期效果。

關(guān)鍵詞：藥物化學(xué)；實(shí)驗(yàn)教學(xué)；教學(xué)改革

1已開(kāi)展的工作

1．1加強(qiáng)課程間的聯(lián)系，靈活應(yīng)用所學(xué)知識(shí)解決實(shí)際問(wèn)題

以經(jīng)典藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)阿司匹林合成為例。阿司匹林合成是以水楊酸和乙酸酐為反應(yīng)底物，在硫酸催化作用下，加熱酯化得到產(chǎn)物。單從合成角度看，學(xué)生只需按照實(shí)驗(yàn)操作規(guī)程，得到產(chǎn)品，即認(rèn)為成功完成實(shí)驗(yàn)。但在藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)中，讓學(xué)生明白為什么這樣做更為重要，“授人以魚(yú)不如授人以漁”。酯化是藥物合成過(guò)程中最常見(jiàn)的反應(yīng)之一，可供選擇的酯化條件很多。實(shí)驗(yàn)課前，先讓學(xué)生去查閱酯化的文獻(xiàn)方法，一方面豐富自己的知識(shí)庫(kù)，另一方面，也鍛煉文獻(xiàn)搜集和整理能力。對(duì)藥物合成反應(yīng)而言，反應(yīng)終點(diǎn)的判斷非常重要，判斷反應(yīng)終點(diǎn)的方法必須簡(jiǎn)單、準(zhǔn)確、快速。阿司匹林合成中，為保證水楊酸反應(yīng)完全，乙酸酐是過(guò)量的，因此，可利用薄層色譜法跟蹤反應(yīng)進(jìn)程，用紫外燈光照顯色，以水楊酸的消耗情況判斷反應(yīng)終點(diǎn)。藥物合成過(guò)程中，一般都會(huì)有副反應(yīng)發(fā)生。阿司匹林合成實(shí)驗(yàn)中，原料水楊酸分子內(nèi)含有游離的羧基和酚羥基，自身可以發(fā)生聚合反應(yīng)和酯化反應(yīng)，同時(shí)，阿司匹林也含有游離羧基，可與水楊酸的酚羥基進(jìn)行酯化反應(yīng)，所以，阿司匹林合成實(shí)驗(yàn)除了得到產(chǎn)物外，至少有三種副產(chǎn)物。清楚副產(chǎn)物的來(lái)源后，可根據(jù)特性，選擇堿洗、酸洗、重結(jié)晶等完成分離純化過(guò)程，也可直接利用柱層析方法得到產(chǎn)物。由上可見(jiàn)，阿司匹林合成實(shí)驗(yàn)將文獻(xiàn)信息學(xué)、有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)、分析化學(xué)實(shí)驗(yàn)、儀器分析實(shí)驗(yàn)等課程的知識(shí)點(diǎn)串接在一起，整個(gè)實(shí)驗(yàn)過(guò)程充滿探索性和趣味性，調(diào)動(dòng)學(xué)生的學(xué)習(xí)積極性，在培養(yǎng)學(xué)生基本技能的同時(shí)，使學(xué)生對(duì)整個(gè)藥物合成過(guò)程有了更為清晰和直觀的認(rèn)識(shí)。

1．2利用開(kāi)放性實(shí)驗(yàn)反映藥物合成實(shí)際過(guò)程，鍛煉學(xué)生綜合實(shí)驗(yàn)技能

藥物合成一般為多步反應(yīng)，工藝路線的設(shè)計(jì)、分離純化方法的選擇，都會(huì)影響產(chǎn)品質(zhì)量。因此，在完成藥物化學(xué)常規(guī)實(shí)驗(yàn)教學(xué)后，開(kāi)設(shè)藥物化學(xué)開(kāi)放性實(shí)驗(yàn)，供有興趣的同學(xué)繼續(xù)學(xué)習(xí)和探索。綜合考慮，我們選擇兩個(gè)開(kāi)放性實(shí)驗(yàn)課題：金屬蛋白酶多肽抑制劑的合成和辣椒素酯的合成。金屬蛋白酶多肽抑制劑的合成路線為5－8步，根據(jù)底物選擇不同，合成路線長(zhǎng)度略有差異［8］。起始原料均為氨基酸，氨基酸中的氨基和羧基均為活性基團(tuán)，極易參與反應(yīng)，合成過(guò)程中上保護(hù)基團(tuán)和脫保護(hù)基團(tuán)的步驟較多，這也是原料藥合成中最常用的手段之一。對(duì)本科生來(lái)說(shuō)，5－8步的多步合成反應(yīng)具有極大的挑戰(zhàn)性，學(xué)生在進(jìn)行每一步反應(yīng)之前，都會(huì)仔細(xì)研究反應(yīng)條件，分析可能發(fā)生的狀況，并與指導(dǎo)教師溝通、探討，列出反應(yīng)注意事項(xiàng)。整個(gè)合成過(guò)程在鍛煉學(xué)生合成技能的同時(shí)，綜合培養(yǎng)學(xué)生溝通能力、分析解決問(wèn)題能力。辣椒素酯的合成方法較多，我院實(shí)驗(yàn)教師也發(fā)表了相關(guān)的合成文章［9－14］。首先，是用合成雙鍵的經(jīng)典方法－Wittig反應(yīng)，合成Z－8－甲基－6－壬烯酸；然后，在NaNO2／HNO3作用下，得到E－8－甲基－6－壬烯酸，利用重結(jié)晶的方法純化并得到關(guān)鍵中間體－E－8－甲基－6－壬烯酸，通過(guò)1H－NMR碳碳雙鍵氫的化學(xué)位移值，快速判斷產(chǎn)物純度。E－8－甲基－6－壬烯酸再與香草醇進(jìn)行酯化反應(yīng)，得到辣椒素酯。本實(shí)驗(yàn)可供選擇的合成路線較多，可綜合考量學(xué)生對(duì)路線設(shè)計(jì)的把握，尤其是香草醇結(jié)構(gòu)中酚羥基和芐醇羥基的選擇性酯化。一方面，通過(guò)實(shí)驗(yàn)過(guò)程，學(xué)生明白不同類型羥基的反應(yīng)活性是不一樣的；另一方面，學(xué)生要選擇是用化學(xué)合成法還是用酶催化法合成產(chǎn)物，比較這兩種方法的優(yōu)缺點(diǎn)，初步建立綠色催化合成的概念。

1．3通過(guò)不同手段表征化合物，提高儀器利用效率

大型分析儀器的臺(tái)套數(shù)無(wú)法滿足實(shí)驗(yàn)教學(xué)需求，是所有實(shí)驗(yàn)教學(xué)中普遍存在的問(wèn)題。手性化合物的拆分已成為原料藥生產(chǎn)過(guò)程中必須面對(duì)的問(wèn)題，也是制藥工業(yè)研究的一個(gè)熱點(diǎn)。萘普生是臨床廣泛應(yīng)用的非甾體解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥。我們?cè)谒幬锘瘜W(xué)實(shí)驗(yàn)中用（－）－葡辛胺對(duì)萘普生消旋體進(jìn)行拆分，得到的S－（＋）－萘普生用高效液相色譜儀和旋光儀表征。高效液相色譜儀可準(zhǔn)確、直觀、定量反映拆分效果，但受制于儀器臺(tái)套數(shù)和手性色譜柱的價(jià)格，不可能每個(gè)實(shí)驗(yàn)小組都采用高效液相色譜儀來(lái)表征。因此，部分實(shí)驗(yàn)小組利用旋光儀，通過(guò)測(cè)得的旋光度，計(jì)算ee值，判斷拆分效果。采用兩種儀器對(duì)同一化合物進(jìn)行表征，不僅提高儀器設(shè)備利用率，而且也使學(xué)生明白不同表征方法之間的差異性，方便在今后的工作中選擇合適的表征方法。

1．4建立虛擬仿真實(shí)驗(yàn)平臺(tái)，完成實(shí)驗(yàn)室不能完成的工作

虛擬仿真實(shí)驗(yàn)是虛擬現(xiàn)實(shí)技術(shù)應(yīng)用研究的重要載體。虛擬仿真實(shí)驗(yàn)可以演示復(fù)雜性實(shí)驗(yàn)、危險(xiǎn)性實(shí)驗(yàn)、反應(yīng)周期過(guò)長(zhǎng)實(shí)驗(yàn)等，不僅增強(qiáng)實(shí)驗(yàn)教學(xué)的趣味性，而且通過(guò)互動(dòng)式教學(xué)，激發(fā)學(xué)生的學(xué)習(xí)興趣。卡巴他賽是Sanofi－aventis公司開(kāi)發(fā)的前列腺癌二線化療藥物，2016年經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，屬于化學(xué)半合成紫杉烷類的小分子化合物，臨床使用劑型為注射液?？ò退悆?yōu)化后的合成工藝路線一共5步［15］。由于原料的稀缺性和反應(yīng)條件苛刻性，合成工作無(wú)法在實(shí)驗(yàn)教學(xué)中開(kāi)展。作為臨床用量最大的劑型之一，注射劑制備對(duì)藥劑學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)非常重要，但因?yàn)樽⑸鋭┥a(chǎn)時(shí)的滅菌、無(wú)菌等特殊生產(chǎn)工藝要求，以及安瓿熔封機(jī)等特殊設(shè)備配備要求，實(shí)驗(yàn)室中開(kāi)展的注射劑制備實(shí)驗(yàn)與注射劑生產(chǎn)實(shí)際相差甚遠(yuǎn)。此外，學(xué)生對(duì)于藥品生產(chǎn)的GMP要求僅停留在書(shū)面，無(wú)法真正理解GMP的內(nèi)容?；谝陨显?，學(xué)院整合資源，2018年申報(bào)并獲批國(guó)家級(jí)卡巴他賽半合成及注射液制備虛擬仿真實(shí)驗(yàn)教學(xué)項(xiàng)目，將原料藥生產(chǎn)和制劑生產(chǎn)環(huán)節(jié)打通，同時(shí)引入GMP概念，使學(xué)生對(duì)藥品生產(chǎn)和管理有更深刻的理解［16］。

1．5開(kāi)設(shè)設(shè)計(jì)性實(shí)驗(yàn)課程，盡早融入和熟悉科研實(shí)驗(yàn)室

學(xué)院將設(shè)計(jì)性實(shí)驗(yàn)單列為1門(mén)課程，計(jì)1學(xué)分。學(xué)生根據(jù)自己的興趣愛(ài)好和老師的研究方向，選擇學(xué)院內(nèi)的教師作為設(shè)計(jì)性實(shí)驗(yàn)指導(dǎo)老師。教師根據(jù)課題組的實(shí)際情況，挑選并接收學(xué)生進(jìn)入課題組完成設(shè)計(jì)性實(shí)驗(yàn)內(nèi)容。學(xué)院對(duì)設(shè)計(jì)性實(shí)驗(yàn)的實(shí)施內(nèi)容不做具體要求。教師可對(duì)進(jìn)入實(shí)驗(yàn)室的本科生單設(shè)一個(gè)課題，或參加現(xiàn)有的研究項(xiàng)目，目的是讓學(xué)生在本科階段就能感受研發(fā)氛圍，發(fā)現(xiàn)自己的研究興趣，并通過(guò)設(shè)計(jì)性實(shí)驗(yàn)初步掌握基本實(shí)驗(yàn)技能，同時(shí)接觸到最新的前沿研究動(dòng)態(tài)，為研究生學(xué)習(xí)奠定基礎(chǔ)。

2將要開(kāi)展的工作

2．1完善評(píng)價(jià)方法，細(xì)化評(píng)價(jià)指標(biāo)

目前，我們的實(shí)驗(yàn)考核仍然采用傳統(tǒng)的考核模式，包括平時(shí)成績(jī)、實(shí)驗(yàn)操作考核和實(shí)驗(yàn)理論考核三部分。平時(shí)成績(jī)主要以學(xué)生的出勤率為基礎(chǔ)，對(duì)在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中表現(xiàn)突出的個(gè)別同學(xué)酌情加分，隨意性太大，沒(méi)有統(tǒng)一的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)。實(shí)驗(yàn)報(bào)告直接反映學(xué)生的實(shí)驗(yàn)操作。但是我們也發(fā)現(xiàn)，學(xué)生對(duì)實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象記錄很少，有些同學(xué)的投料量等具體數(shù)值僅僅是簡(jiǎn)單抄寫(xiě)教材上的使用量，并沒(méi)有如實(shí)填寫(xiě)，抄襲實(shí)驗(yàn)報(bào)告、弄虛作假的情況也時(shí)有發(fā)生。因此，對(duì)于實(shí)驗(yàn)操作的考核，應(yīng)貫穿學(xué)生的整個(gè)實(shí)驗(yàn)過(guò)程。下一步，我們將投入更多的精力，制定具體的量化指標(biāo)，統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，一方面，真正客觀反映學(xué)生實(shí)際動(dòng)手操作能力，另一方面，實(shí)驗(yàn)教師也可以查漏補(bǔ)缺，有針對(duì)性地強(qiáng)化實(shí)驗(yàn)教學(xué)環(huán)節(jié)。

2．2進(jìn)一步拓寬藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)的覆蓋面

新藥發(fā)現(xiàn)仍然是藥物化學(xué)的核心。我們目前的藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)內(nèi)容還僅僅限于合成技能和化合物鑒定技能的培養(yǎng)，后續(xù)可引入計(jì)算機(jī)輔助藥物分子設(shè)計(jì)，使學(xué)生明白先導(dǎo)化合物的篩選方法，補(bǔ)上學(xué)生在知識(shí)儲(chǔ)備上的短板。同時(shí)，引入生物化學(xué)知識(shí)，通過(guò)簡(jiǎn)單的實(shí)驗(yàn)，從細(xì)胞層面表征化合物的活性。

2．3通過(guò)交流，提升學(xué)生的表達(dá)能力，加強(qiáng)教師間的溝通

作為創(chuàng)新型和研究型人才，不僅要強(qiáng)調(diào)動(dòng)手能力，也要準(zhǔn)確、清晰、完整地將研究成果展現(xiàn)出來(lái)。學(xué)生完成設(shè)計(jì)性實(shí)驗(yàn)后，可舉辦類似于研討會(huì)的活動(dòng)，制作墻報(bào)，邀請(qǐng)指導(dǎo)老師參與，每個(gè)同學(xué)匯報(bào)自己所做的工作，由老師和同學(xué)進(jìn)行提問(wèn)和點(diǎn)評(píng)，一方面可以提升學(xué)生的表達(dá)能力，另一方面，老師也通過(guò)交流來(lái)評(píng)判自己設(shè)計(jì)的課題難度是否合適。

2．4電子資源的開(kāi)發(fā)和利用

可提供免費(fèi)網(wǎng)絡(luò)資源鏈接，如儀器使用教程等，由學(xué)生自主學(xué)習(xí)，豐富實(shí)驗(yàn)教學(xué)內(nèi)容，提高實(shí)驗(yàn)教學(xué)效率。同時(shí)，根據(jù)實(shí)驗(yàn)教學(xué)需要，開(kāi)發(fā)自己的電子資源，例如，實(shí)驗(yàn)預(yù)習(xí)系統(tǒng)，利用后臺(tái)管理，統(tǒng)計(jì)學(xué)生在預(yù)習(xí)過(guò)程中發(fā)生錯(cuò)誤的頻次，從而在實(shí)驗(yàn)教學(xué)中有重點(diǎn)地進(jìn)行強(qiáng)化教學(xué)。

2．5助教在實(shí)驗(yàn)教學(xué)中的作用

實(shí)驗(yàn)教學(xué)屬于“一對(duì)多”的教學(xué)過(guò)程，實(shí)驗(yàn)教師在教學(xué)過(guò)程中，不可能照顧到每一名學(xué)生，助教可以有效彌補(bǔ)這個(gè)短板。武漢大學(xué)出臺(tái)了《關(guān)于實(shí)行本科教學(xué)課程助教制的辦法》，鼓勵(lì)在校博士生、研究生或高年級(jí)優(yōu)秀本科生擔(dān)任課程助教。對(duì)于實(shí)驗(yàn)課程助教，我們以前的職責(zé)定位過(guò)于單一，僅協(xié)助教師完成一些簡(jiǎn)單的實(shí)驗(yàn)準(zhǔn)備工作，助教無(wú)法對(duì)學(xué)生實(shí)驗(yàn)過(guò)程中所遇到的具體問(wèn)題進(jìn)行解答，也不能準(zhǔn)確指出學(xué)生實(shí)驗(yàn)操作上的錯(cuò)誤行為。下一步，我們將對(duì)實(shí)驗(yàn)課程助教進(jìn)行系統(tǒng)培訓(xùn)，使其能夠真正成為實(shí)驗(yàn)教師的“小助手”。藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)是一個(gè)系統(tǒng)工程，我們根據(jù)自己的學(xué)科特色和專業(yè)培養(yǎng)目標(biāo)，在藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)過(guò)程中，以化學(xué)合成為橋梁，將前期基礎(chǔ)課程的知識(shí)點(diǎn)串聯(lián)起來(lái)，同時(shí)注重實(shí)驗(yàn)教學(xué)貼近藥品生產(chǎn)實(shí)際，利用設(shè)計(jì)性實(shí)驗(yàn)，培養(yǎng)學(xué)生的研發(fā)思維和創(chuàng)新能力。在今后的教學(xué)中，我們將細(xì)化實(shí)驗(yàn)考核指標(biāo)，加大實(shí)驗(yàn)教師與學(xué)生的互動(dòng)，強(qiáng)化實(shí)驗(yàn)助教的“小助手”角色，利用并開(kāi)發(fā)網(wǎng)絡(luò)資源，進(jìn)一步完善藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)。

作者：段建利 董春娥 吳松 楊志剛 劉鵬 單位：武漢大學(xué)藥學(xué)院省級(jí)藥學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)示范中心藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)室