二次文獻(xiàn)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)論文
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1.1概念及特點(diǎn)
PE范疇內(nèi)的二次文獻(xiàn)研究，主要是指利用已公開(kāi)發(fā)表的文獻(xiàn)資料，對(duì)不同藥物及治療方案進(jìn)行系統(tǒng)的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)綜述分析。在模型法研究中，可通過(guò)二次文獻(xiàn)研究方法對(duì)臨床試驗(yàn)中藥品的安全性和有效性進(jìn)行Meta分析，其分析結(jié)果是模型中假設(shè)參數(shù)的主要來(lái)源。二次文獻(xiàn)研究的特點(diǎn)是研究時(shí)間快，研究成本小，但必須基于充足的現(xiàn)有文獻(xiàn)，以及不同研究文獻(xiàn)的可比性等假設(shè)條件。
1.2二次文獻(xiàn)研究的可行性分析
藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究在我國(guó)已有近20年的歷史，在國(guó)內(nèi)仍然是一門(mén)新興發(fā)展的學(xué)科。筆者經(jīng)文獻(xiàn)檢索發(fā)現(xiàn)，自1999－2000年起，每2年為一跨度，至2009－2010年，國(guó)內(nèi)有關(guān)PE研究的文獻(xiàn)數(shù)量基本呈逐步上升趨勢(shì)(見(jiàn)圖1)，文獻(xiàn)的主要撰寫(xiě)者為醫(yī)技人員和藥師，選用的評(píng)價(jià)方法以成本效果分析為主。部分發(fā)達(dá)國(guó)家(如加拿大、澳大利亞、美國(guó))在PE的理論研究和實(shí)際運(yùn)用方面發(fā)展較早(70年代初)，同一階段其對(duì)PE評(píng)價(jià)方法的應(yīng)用實(shí)例更多(主要是藥品研發(fā)和生產(chǎn)企業(yè)及相關(guān)學(xué)術(shù)研究機(jī)構(gòu))，對(duì)分析方法的選擇和操作也更為成熟。單以成本－效用實(shí)例論文為例，其在1998－2001年的數(shù)量為305篇，比1976－1997年22年間發(fā)行的數(shù)量高出77篇;同時(shí)在PE評(píng)價(jià)內(nèi)容上也更為全面和規(guī)范，主要體現(xiàn)在明確了研究角度、成本和效用的貼現(xiàn)分析、成本效用的增量分析等評(píng)價(jià)內(nèi)容。這些高質(zhì)量的外文文獻(xiàn)也可作為二次文獻(xiàn)研究中的數(shù)據(jù)和方法來(lái)源，服務(wù)于我國(guó)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的藥事決策和管理。
1.3方法及步驟
1.3.1文獻(xiàn)檢索提供臨床研究論文的國(guó)內(nèi)外數(shù)據(jù)庫(kù)主要包括:中國(guó)知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)以及PubMed/MEDLINE、EMBASE、CochraneCentralRegisterofControlledTrials等。國(guó)外研究者發(fā)現(xiàn)，Medline和EMBASE數(shù)據(jù)庫(kù)包含10%～87%的RCT研究論文。檢索詞主要有研究設(shè)計(jì)的類(lèi)型、干預(yù)措施、評(píng)價(jià)方法以及研究對(duì)象等。除此之外，還可向有關(guān)臨床試驗(yàn)的研究人員索要已發(fā)表或尚未發(fā)表的臨床信息，供本機(jī)構(gòu)使用。
1.3.2文獻(xiàn)篩選文獻(xiàn)篩選的主要方法是對(duì)檢索到的文獻(xiàn)資料進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估，剔除不符合要求的PE評(píng)價(jià)報(bào)告，以增加分析結(jié)果的準(zhǔn)確性和可靠性。在內(nèi)容上，除了必須包括研究目的、研究角度、評(píng)價(jià)方法、研究設(shè)計(jì)、干預(yù)措施、成本產(chǎn)出計(jì)算、貼現(xiàn)分析、計(jì)算結(jié)果及敏感性分析等項(xiàng)目外，在文獻(xiàn)質(zhì)量上，以上各項(xiàng)目也應(yīng)符合PE評(píng)價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范，針對(duì)此步驟，SANCHEZ制定了一項(xiàng)PE研究資料評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)表(表1)，供研究人員剔除和篩選PE文獻(xiàn)。而后Rijdt等也發(fā)明了一種“得分卡”(scorecard)的工具來(lái)判斷文獻(xiàn)的質(zhì)量，結(jié)果以分?jǐn)?shù)高低來(lái)決定納入的PE評(píng)價(jià)文獻(xiàn)。另外，Ofman等則利用名為QualityofHealthEconom-icStudies(QHES)的工具，識(shí)別出較高質(zhì)量的成本－效果分析數(shù)據(jù)。除了上述對(duì)PE評(píng)價(jià)資料進(jìn)行系統(tǒng)檢查的工具，也有篩選工具是針對(duì)PE評(píng)價(jià)中的某一項(xiàng)內(nèi)容而設(shè)立的。值得注意的是，多數(shù)PE評(píng)價(jià)報(bào)告易忽略對(duì)其臨床和經(jīng)濟(jì)數(shù)據(jù)的外推性的討論，二次研究時(shí)仍須借助其他途徑或工具，對(duì)文獻(xiàn)的外推性進(jìn)行評(píng)價(jià)和判斷，Heyland(1996)、Welte(2004)、Drummond和Antonanzas(2009)等為得出某PE評(píng)價(jià)結(jié)果外推的可能性，提出了相關(guān)的方法，這些方法多是將判斷外推性的標(biāo)準(zhǔn)以列表的形式呈現(xiàn)，推斷其研究或者系統(tǒng)綜述的結(jié)果能夠外推于本醫(yī)療機(jī)構(gòu)的程度。受篇幅影響，具經(jīng)篩選所得文獻(xiàn)水平，直接影響到下一步驟的實(shí)施，即利用統(tǒng)計(jì)學(xué)工具來(lái)處理或應(yīng)用文獻(xiàn)中的數(shù)據(jù)。
2文獻(xiàn)分析及利用方法
通過(guò)文獻(xiàn)研讀筆者發(fā)現(xiàn)，在PE領(lǐng)域中，共有三種分析方法:即Meta分析、敏感性分析以及經(jīng)濟(jì)學(xué)模型分析，可用于臨床治療方案篩選、處方集遴選等藥事決策。
2.1Meta分析Meta分析是用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法對(duì)收
集的多個(gè)研究資料進(jìn)行分析和概括，以提供量化的平均效果來(lái)回答研究的問(wèn)題。其優(yōu)點(diǎn)是通過(guò)增大樣本含量來(lái)增加結(jié)論的可信度，解決研究結(jié)果的不一致性。Meta分析是對(duì)同一課題的多項(xiàng)獨(dú)立研究的結(jié)果進(jìn)行系統(tǒng)的、定量的綜合性分析。通過(guò)Meta分析，可避免不同研究資料帶來(lái)的偏倚，更精確地評(píng)估各種健康產(chǎn)出指標(biāo)，幫助決策者做出合理的判斷。通過(guò)Meta分析，可綜合相同研究設(shè)計(jì)但樣本量較小的系統(tǒng)的PE評(píng)價(jià)報(bào)告。運(yùn)用Meta分析工具確定治療方案，Garg和Yusuf運(yùn)用了此方法，結(jié)合幾個(gè)樣本量較小的PE研究資料，重新評(píng)估了兩種血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑在治療充血性心力衰竭方面的臨床療效和經(jīng)濟(jì)價(jià)值，通過(guò)Meta分析圖表，可以顯著反映抑制劑A和B在臨床療效和消耗成本方面的不同，最終遴選出了針對(duì)不同患者類(lèi)型的適用藥物。此外，利用Meta分析中的發(fā)表偏倚，可以判斷所得文獻(xiàn)是否過(guò)分強(qiáng)調(diào)了陽(yáng)性結(jié)果，并隱瞞了部分或所有的陰性結(jié)果。目前發(fā)表偏倚的結(jié)果多以漏斗圖來(lái)表現(xiàn)，分析方法簡(jiǎn)單，可視化結(jié)果利于觀察者做出結(jié)論。但也有人認(rèn)為該方法主觀性較強(qiáng)，不同觀察者在查看漏斗圖時(shí)可能會(huì)得出不同的結(jié)論。鑒于此，人們提出了更科學(xué)的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法來(lái)檢驗(yàn)發(fā)表偏倚。目前應(yīng)用最多的是Egger's檢驗(yàn)，用來(lái)判定小樣本研究的臨床效果是否有更大的效用量，即是否忽略了一些很重要的臨床產(chǎn)出。其他檢驗(yàn)方法，如Begg's檢驗(yàn)和Macaskill's檢驗(yàn)也陸續(xù)被開(kāi)發(fā)應(yīng)用于分析發(fā)表偏倚，但目前尚未有學(xué)術(shù)研究闡明各檢驗(yàn)方法的適用范圍。
2.2敏感性分析
藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)過(guò)程中，某些參數(shù)所用的數(shù)據(jù)并不是實(shí)際測(cè)量的數(shù)據(jù)，而是借用過(guò)去或現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)生的樣本數(shù)據(jù)或建立在合理假設(shè)基礎(chǔ)之上的數(shù)據(jù)，也就是對(duì)未來(lái)進(jìn)行預(yù)測(cè)而得出的結(jié)果。這個(gè)“結(jié)果”由于受客觀因素、主觀因素的影響存在著不同程度的不確定性，預(yù)測(cè)數(shù)據(jù)與實(shí)際發(fā)生的數(shù)據(jù)之間很可能存在偏差，可能導(dǎo)致評(píng)價(jià)結(jié)論偏倚甚至錯(cuò)誤。因此，必須通過(guò)變化這些參數(shù)來(lái)檢驗(yàn)結(jié)果的敏感性。敏感性分析的方法有:單純法(根據(jù)不確定性因素每次變動(dòng)數(shù)目的多少，可以分為單因素敏感性分析和多因素敏感性分析)、閾度法、極端分析法、排序穩(wěn)定性分析(ROSA)、概率分析法(如MonteCarlo)。符合要求的PE評(píng)價(jià)均應(yīng)對(duì)各種不確定參數(shù)建立可信區(qū)間，然后使參數(shù)取其上限和下限來(lái)進(jìn)行敏感性分析。利用文獻(xiàn)中的敏感性分析，二次文獻(xiàn)研究人員可以將所有研究結(jié)果應(yīng)用到本機(jī)構(gòu)擬解決的問(wèn)題中。特別是當(dāng)文獻(xiàn)作者改變的變量值為本機(jī)構(gòu)臨床中的參數(shù)時(shí)，其重新評(píng)估的結(jié)果可為本機(jī)構(gòu)人員提供更多的參考依據(jù)。
2.3應(yīng)用藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)模型整合數(shù)據(jù)藥物經(jīng)濟(jì)
學(xué)模型可以為不同的臨床決定提供支持，并預(yù)估決定所產(chǎn)生的影響。一些常用的模型包括決策樹(shù)(Decisiontree)模型、馬爾科夫(Markov)模型以及多屬性效用理論。在PE評(píng)價(jià)中，決策樹(shù)模型利用藥物在治療階段的不同治療效果和成本來(lái)構(gòu)建決策樹(shù)，進(jìn)而計(jì)算藥物的成本－健康產(chǎn)出。SANCHEZ利用該模型，結(jié)合成本－效果分析的評(píng)價(jià)方法，對(duì)兩種長(zhǎng)效糖皮質(zhì)激素藥物進(jìn)行了篩選。DT模型具有簡(jiǎn)單直觀、易于掌握、計(jì)算相對(duì)簡(jiǎn)便等優(yōu)點(diǎn)，是臨床決策分析中最常用的模型。構(gòu)建DT后，模型所需數(shù)據(jù)，包括概率、成本和健康產(chǎn)出較容易確定，數(shù)據(jù)可來(lái)源于文獻(xiàn)綜述、原始數(shù)據(jù)收集或向?qū)＜易稍?。二次文獻(xiàn)研究人員可以選擇性地替換模型中的數(shù)據(jù)，如本機(jī)構(gòu)的成本費(fèi)用或臨床療效，直接得出本機(jī)構(gòu)的PE評(píng)價(jià)結(jié)果(如成本－效果)，從而篩選出本機(jī)構(gòu)成本-效果最佳的藥物或臨床治療方案。但DT模型本身也存在一定的局限性，如果分析中有的臨床事件可能反復(fù)發(fā)生或因分析期較長(zhǎng)而有較多的臨床事件或結(jié)局時(shí)，整個(gè)DT可能非常繁雜而不便于分析。綜上所述，利用發(fā)表的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)數(shù)據(jù)，可以幫助藥學(xué)工作者更好地做出藥學(xué)及臨床治療方面的決策，藥學(xué)人員應(yīng)具備評(píng)估PE評(píng)價(jià)資料或文獻(xiàn)的能力，并掌握利用此類(lèi)文獻(xiàn)處理藥事決策的方法或途徑，從而為臨床合理用藥提供依據(jù)。
作者：陳磊 葛衛(wèi)紅 梁毅