人工智能助力精準(zhǔn)病理診斷發(fā)展

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【關(guān)鍵詞】人工智能；病理學(xué)；精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)；診斷

病理學(xué)對(duì)疾病診斷和分類(lèi)的重要性不可低估，隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)所必需的組織病理診斷和分類(lèi)、精準(zhǔn)的生物標(biāo)記物評(píng)估、復(fù)雜的二代測(cè)序結(jié)果的分析解讀等日益增加的臨床需求，給本來(lái)就十分稀缺的病理醫(yī)生在工作量和專(zhuān)業(yè)知識(shí)更新上都帶來(lái)了空前的壓力，精準(zhǔn)病理診斷已成為影響精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)展的主要瓶頸之一。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)給病理診斷帶來(lái)的變化至少包括：定性診斷變?yōu)楦嗑?xì)的定量評(píng)分；單基因檢測(cè)變?yōu)楦鼜?fù)雜的多基因檢測(cè)分析；單維度的分析診斷變?yōu)槎嗑S度的分析診斷；靜態(tài)的一次性診斷變?yōu)槿^(guò)程長(zhǎng)期的動(dòng)態(tài)診斷和分析；有創(chuàng)手術(shù)獲取的充足檢材變?yōu)槲?chuàng)獲取的微量檢材。這些變化帶來(lái)的繁雜程度，給傳統(tǒng)的病理診斷帶來(lái)了巨大的挑戰(zhàn)，有的已達(dá)到了病理醫(yī)生能力的極限或已觸及了復(fù)雜定量這類(lèi)病理醫(yī)生能力的短板。尋找新的技術(shù)和工具勢(shì)在必行，以計(jì)算機(jī)技術(shù)為基礎(chǔ)的人工智能（artificialintelligence，AI）正為我們帶來(lái)新的希望。

1AI輔助病變組織的精準(zhǔn)獲取

病理診斷首先需要通過(guò)手術(shù)標(biāo)本精準(zhǔn)地獲取病變組織，了解病變組織的分布情況，還需要了解手術(shù)標(biāo)本的邊緣是否有病變殘留，新輔助治療后的手術(shù)標(biāo)本還需要分析腫瘤在治療后的反應(yīng)情況，這些都是非常費(fèi)時(shí)費(fèi)力的工作。由于肉眼觀(guān)察的局限性，我們通常只有相對(duì)盲目地選取大量的組織塊，從中大海撈針般發(fā)現(xiàn)并分析病變組織。熒光成像、高光譜成像、近紅外多光譜成像、高光譜結(jié)合可見(jiàn)光成像、太赫茲成像和高頻超聲成像等新技術(shù)已超越了傳統(tǒng)可見(jiàn)光肉眼觀(guān)察的認(rèn)知[1-6]，AI技術(shù)輔以各種新的光學(xué)手段為我們探索出了一條“事半功倍”的新路。而AI輔助拼圖形成的虛擬大切片，也可能完全替代傳統(tǒng)上需要昂貴的專(zhuān)用設(shè)備和繁雜的操作流程才能完成的大組織切片[7]。

2AI輔助組織病理精準(zhǔn)診斷

依賴(lài)形態(tài)學(xué)的組織病理診斷目前仍是病理學(xué)診斷的主要手段，通過(guò)顯微鏡下觀(guān)察分析載玻片上的組織切片來(lái)進(jìn)行的診斷常被作為診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”。顯微圖像的數(shù)字化為AI輔助組織病理診斷和分類(lèi)奠定了基礎(chǔ)。AI輔助組織病理診斷已有大量的研究成果，目前認(rèn)為其已能達(dá)到病理醫(yī)生診斷的同樣水平，在某些方面甚至超越了病理醫(yī)生的日常工作能力，尤其是AI具有良好的可重復(fù)性，在速度和效率上也有優(yōu)勢(shì)，在細(xì)胞學(xué)篩查上更顯示了“不知疲倦”和不遺漏病變的優(yōu)勢(shì)[8]。AI在淋巴結(jié)癌轉(zhuǎn)移評(píng)估上顯示了更精準(zhǔn)的前景，在乳腺癌新輔助化療療效預(yù)測(cè)上也有好的結(jié)果，本刊在本期也有這類(lèi)工作的論著刊載[9]。AI輔助組織病理精準(zhǔn)診斷，不僅在腫瘤病理診斷領(lǐng)域，在非腫瘤的病理診斷上也將發(fā)揮重要作用。NIRSCHL等[10]發(fā)開(kāi)了一種卷積神經(jīng)元模型，從心內(nèi)膜活檢組織的HE染色的數(shù)字切片評(píng)估心力衰竭，其結(jié)果優(yōu)于兩位參與研究的病理醫(yī)生的成績(jī)。而2019年的1篇報(bào)道發(fā)現(xiàn)，可以利用深度學(xué)習(xí)模型在十二指腸活檢切片上區(qū)分乳糜瀉、非特異性十二指腸炎和正常組織[11]。

3AI輔助組織學(xué)分級(jí)和定量評(píng)分

組織學(xué)分級(jí)是腫瘤治療和預(yù)后的重要獨(dú)立指標(biāo)，有十分重要的臨床價(jià)值，在前列腺癌、乳腺癌和膠質(zhì)瘤等腫瘤的診斷中都是必須報(bào)告的項(xiàng)目。但在病理醫(yī)生的日常診斷中，其重復(fù)性并不理想，主觀(guān)性較強(qiáng)。盡管我們已經(jīng)采用了診斷指南和圖示卡片等一系列方法來(lái)加以改進(jìn)，但其差異仍明顯存在，重復(fù)性仍待提高。利用AI來(lái)輔助進(jìn)行腫瘤的組織學(xué)分級(jí)是實(shí)用和可行的，能明顯提高腫瘤的精準(zhǔn)病理診斷水平[12]。組織學(xué)診斷的一些定量評(píng)分，比如核分裂計(jì)數(shù)、腫瘤細(xì)胞的核級(jí)評(píng)分和腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（tumor-infiltratinglymphocytes，TILs）等在臨床上都很有價(jià)值，也是AI輔助診斷的一個(gè)“用武之地”，同樣實(shí)用和可行[13]。

4AI輔助腫瘤生物標(biāo)記物的精準(zhǔn)評(píng)估

腫瘤生物標(biāo)記物的量化評(píng)估是精準(zhǔn)病理診斷的一個(gè)主要內(nèi)容。病理醫(yī)生對(duì)腫瘤生物標(biāo)記物的定性判讀具有較大的優(yōu)勢(shì)，但對(duì)精準(zhǔn)的量化則主觀(guān)性較強(qiáng)、變異較大、重復(fù)性不好，對(duì)多重標(biāo)記等更繁雜的定量標(biāo)記更加困難，依賴(lài)計(jì)算機(jī)圖像分析的輔助AI在這方面則具有優(yōu)勢(shì)[14]。Ki67增殖指數(shù)等的量化評(píng)分在臨床上有很重要的價(jià)值，AI在這些方面有明顯的優(yōu)勢(shì)，最近在線(xiàn)上的2021版國(guó)際乳腺癌Ki67工作組關(guān)于ki67評(píng)估的共識(shí)就明確指出了AI輔助自動(dòng)化評(píng)分可能是解決Ki67評(píng)估痛點(diǎn)的可行方案，并介紹了一些開(kāi)放和商業(yè)化的工作平臺(tái)[15]。

5AI輔助基于HE圖像預(yù)測(cè)分子特征和精準(zhǔn)的生物信息解讀

近年不斷有研究報(bào)道嘗試用深度學(xué)習(xí)來(lái)預(yù)測(cè)病變組織的基因改變和分子表達(dá)情況，包括利用深度學(xué)習(xí)對(duì)非小細(xì)胞肺癌組織病理圖像進(jìn)行分類(lèi)和突變預(yù)測(cè)的工作[16]，通過(guò)深度學(xué)習(xí)來(lái)預(yù)測(cè)前列腺癌HE圖像上speckle-typePOZprotein（SPOP）突變狀態(tài)的工作[17]，以及利用深度學(xué)習(xí)模型直接從胃癌和結(jié)腸癌的HE組織圖像預(yù)測(cè)微衛(wèi)星不穩(wěn)定的工作[18]等。更重要的是隨著高通量測(cè)序的日益普遍應(yīng)用，生物信息學(xué)面臨著如何將這海量的數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為有價(jià)值的診斷信息的問(wèn)題。AI技術(shù)以其高效和精準(zhǔn)的數(shù)據(jù)處理能力，在生物信息學(xué)、基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)等領(lǐng)域均具有很好的應(yīng)用價(jià)值。

6AI輔助信息整合實(shí)現(xiàn)深層次的精準(zhǔn)診斷

有一些重要的診斷信息并非來(lái)源于某項(xiàng)單一的檢測(cè)信息的分析，而是從多個(gè)檢測(cè)信息的整合中挖掘分析獲得。AI可以輔助我們方便地獲取所有的診斷信息，還有可能輔助我們綜合分析，吸納每一種檢測(cè)的優(yōu)勢(shì)和長(zhǎng)處，獲得更深層次的精準(zhǔn)診斷。病理學(xué)診斷并不僅限于組織形態(tài)的認(rèn)識(shí)，通過(guò)整合患者的臨床信息、影像信息、檢驗(yàn)（化學(xué)病理學(xué)）結(jié)果、治療經(jīng)過(guò)及反應(yīng)、甚至包括患者的社會(huì)經(jīng)歷、家族遺傳信息等作出診斷是病理診斷的完整內(nèi)涵，病理醫(yī)生不僅要重視自己生產(chǎn)的數(shù)據(jù)，更要重視所有醫(yī)療數(shù)據(jù)的整合利用，AI在這方面是我們的好幫手。

7AI輔助基于HE圖像精準(zhǔn)預(yù)測(cè)患者的生存和預(yù)后

除了利用AI輔助病理學(xué)常規(guī)診斷外，深度學(xué)習(xí)還可以超越我們?nèi)粘５慕M織病理診斷，擴(kuò)展對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)。KULKARMI等[19]2020年發(fā)表的工作顯示深度學(xué)習(xí)根據(jù)早期黑色素瘤的標(biāo)準(zhǔn)HE圖像預(yù)測(cè)患者的預(yù)后取得了較好的結(jié)果；2018年發(fā)表的文章則用卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)為基礎(chǔ)的腦膠質(zhì)瘤模型與COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型相結(jié)合預(yù)測(cè)患者的預(yù)后，取得較好的效果，其預(yù)測(cè)能力與神經(jīng)病理學(xué)家的組織學(xué)分級(jí)相當(dāng)[20]。這些初步研究的成果想要不斷完善達(dá)到甚至超過(guò)臨床實(shí)際應(yīng)用的水平，肯定還有很多路要走。但回想在實(shí)現(xiàn)顯微鏡圖像數(shù)字化的初期，1994年人類(lèi)第一個(gè)全切片數(shù)字掃描（wholeslideimaging,WSI）系統(tǒng)BLISS誕生時(shí)，當(dāng)初搭建這個(gè)系統(tǒng)的價(jià)格非常高昂，且掃描一張切片需要整整一天的時(shí)間；而到了今天，WSI掃描系統(tǒng)的成本已相當(dāng)便宜，掃描一張切片的時(shí)間已可以用秒來(lái)計(jì)算，一項(xiàng)變革性技術(shù)的發(fā)展與完善常常超越我們的想象，我們?yōu)槭裁床豢梢韵嘈叛矍斑@些病理AI的萌芽會(huì)日漸根深葉茂、綠樹(shù)成蔭呢？已有的研究表明，AI為精準(zhǔn)病理診斷拓寬了思路，打破了技術(shù)和病理醫(yī)生能力的瓶頸，在許多已有的精準(zhǔn)病理診斷研究成果上，AI已可以和病理醫(yī)生的表現(xiàn)相當(dāng)，在更多可能的領(lǐng)域甚至?xí)讲±磲t(yī)生現(xiàn)有的能力和認(rèn)知。人與AI的緊密結(jié)合和優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，會(huì)讓精準(zhǔn)病理診斷邁上一個(gè)新的臺(tái)階。醫(yī)學(xué)是最年輕的科學(xué)，是實(shí)踐鑄就的科學(xué)，積極大膽的探索，嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)態(tài)度，長(zhǎng)期的大數(shù)據(jù)研究和前瞻性驗(yàn)證一定會(huì)讓我們有一個(gè)AI輔助、人類(lèi)主宰的更加準(zhǔn)確、可靠、重復(fù)性好和高效率的精準(zhǔn)病理診斷。病理AI的發(fā)展非常迅速，近些年隨著以深度學(xué)習(xí)為核心的AI技術(shù)的快速發(fā)展，數(shù)字病理與AI的協(xié)同應(yīng)用產(chǎn)生的計(jì)算病理，以及更為廣延的智慧病理一定會(huì)帶來(lái)精準(zhǔn)病理診斷的美好未來(lái)，成為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的堅(jiān)固基石。

作者：步宏 單位：四川大學(xué)華西醫(yī)院