普魯士藍納米粒子在生物醫(yī)學(xué)治療中的應(yīng)用

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摘要：隨著生物醫(yī)學(xué)診斷和治療的持續(xù)深入研究，出現(xiàn)了多種醫(yī)學(xué)診斷和治療新方法，為人類的健康提供了更大的保證，其中納米生物技術(shù)在生物醫(yī)學(xué)診斷和治療中的應(yīng)用日益增多，基于納米技術(shù)，開發(fā)傳統(tǒng)材料的生物醫(yī)學(xué)新應(yīng)用成為了人們的研究熱點。普魯士藍是一種歷史悠久的藍色染料，其制備過程簡單、綠色、成本低，化學(xué)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，具有優(yōu)良的物理、化學(xué)、光學(xué)以及磁性等性能，已經(jīng)在許多領(lǐng)域得到了廣泛的應(yīng)用。近年來，普魯士藍開始在生物醫(yī)學(xué)診斷和治療領(lǐng)域中嶄露頭角，它已經(jīng)成功的被開發(fā)為新型的核磁共振造影劑和光聲成像造影劑，并且在藥物輸送系統(tǒng)和光熱治療等領(lǐng)域也開始占有一席之地，開發(fā)基于納米技術(shù)的普魯士藍的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用已經(jīng)成為極具吸引力的研究方向。本文對普魯士藍在生物醫(yī)學(xué)診斷和治療中的應(yīng)用及進展進行綜述。

關(guān)鍵詞：普魯士藍；生物醫(yī)學(xué)診斷；生物醫(yī)學(xué)治療；納米生物技術(shù)

前言

為了保障人類的健康和提高人們的生活質(zhì)量，生物醫(yī)學(xué)診斷和治療學(xué)科自創(chuàng)立開始便成為了人類永恒的研究課題，在過去的50年里，納米技術(shù)的發(fā)展開始逐漸對生物醫(yī)學(xué)診斷和治療領(lǐng)域產(chǎn)生影響，基于納米技術(shù)，開發(fā)傳統(tǒng)材料的生物醫(yī)學(xué)新功能已經(jīng)成為了國內(nèi)外學(xué)者的研究熱點[1,2]。然而，現(xiàn)有的金納米材料[3,4]、碳納米管[5]和石墨烯等[6]生物醫(yī)學(xué)診斷和治療制劑要么成本高、要么制備過程復(fù)雜，又或生物安全性缺乏保證，大大制約了生物醫(yī)學(xué)診斷和治療學(xué)科的發(fā)展。普魯士藍是18世紀(jì)德國人發(fā)現(xiàn)的一種藍色染料，具有優(yōu)良的光物理、電光學(xué)以及磁性等性能，已經(jīng)在許多領(lǐng)域得到了廣泛的應(yīng)用[7-10]。普魯士藍制備過程簡單、綠色，反應(yīng)條件溫和，成本低，表面容易修飾，化學(xué)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，更是一種治療放射性中毒的臨床用藥[11]，是醫(yī)院常規(guī)儲備藥物之一，已得到美國食品及藥物管理局的認(rèn)證[12,13]。因此，開發(fā)普魯士藍在生物醫(yī)學(xué)診斷和治療領(lǐng)域的應(yīng)用將有利于解決現(xiàn)有診療制劑生物安全性得不到保證且價格昂貴等生物醫(yī)學(xué)難題，具巨大的科研價值和應(yīng)用價值。本文將對普魯士藍納米粒子在生物醫(yī)學(xué)診斷和治療中的應(yīng)用和研究進展進行綜述。

1普魯士藍納米粒子在生物醫(yī)學(xué)診斷中的應(yīng)用

1.1普魯士藍納米粒子作為核磁共振造影劑

核磁共振成像（NuclearMagneticResonanceImaging，NMRI）是一種通過檢測機體不同部位水質(zhì)子在外加磁場作用下弛豫行為的差別進而進行成像的成像模式[14,15]。核磁共振成像能夠高分辨地對物體內(nèi)部結(jié)構(gòu)進行成像，因此在物理化學(xué)、生物醫(yī)學(xué)等方面得到了廣泛的應(yīng)用，而在實際的診斷過程中往往需要使用核磁共振造影劑來增強核磁共振成像效果。Shokouhimehr等人在2009年首次證明了普魯士藍納米粒子可以作為一種T1核磁造影劑[12]。其文章中指出，普魯士藍結(jié)構(gòu)中和碳原子結(jié)合的Fe2+具有較低的自旋（S=0），而和氮原子結(jié)合的Fe3+具有較高的自旋（S=5/2），從而普魯士藍具有能夠減少體系水中氫核縱向弛豫時間（T1）的能力。實驗結(jié)果表明，在500MHz（11.7T）的磁場作用下，1.7mM的普魯士藍納米粒子具有明顯的核磁成像效果，同時其團隊還對普魯士藍的吞噬性和細胞毒性進行驗證，實驗結(jié)果表明普魯士藍通過胞吞作用進入細胞，不具有明顯毒性，生物安全性可靠。隨后Shokouhimehr等人利用普魯士藍納米粒子開發(fā)出了具有T1核磁造影功能和小分子載體功能[13]雙功能的納米平臺。研究人員證明，普魯士藍納米粒子能將負載在其表面的一種名為德克薩斯紅(TexasRedC5)的小分子成功轉(zhuǎn)運至細胞內(nèi)部，而普魯士藍納米粒子依舊保持了其良好的T1核磁造影功能。Song等人在2013年以一種具有類沸石結(jié)構(gòu)的膠狀普魯士藍納米粒子為納米支架，以離子交換的方法使Gd(III)離子和葉酸分子成功嫁接到普魯士藍納米粒子的表面，合成了了一種具有癌癥生物靶向性的T1核磁造影劑[16]。此種核磁造影劑的T1弛豫率增高到驚人的23.9mM-1S-1，具有非常好的核磁造影功能，能以極低的濃度使小鼠體內(nèi)的卵巢瘤產(chǎn)生清晰的核磁共振圖像；而其表面的葉酸分子則保證了靶向腫瘤細胞的高效性。其課題組也對該核磁造影劑的穩(wěn)定性和生物安全性進行了研究，證明該造影劑性質(zhì)穩(wěn)定，生物安全性較高，具有非常良好的臨床應(yīng)用前景。

1.2普魯士藍納米粒子作為光聲成像造影劑

光聲成像（photoacoustictomography，PAT）是利用生物組織吸收短激光脈沖后產(chǎn)生的超聲波效應(yīng)進行聲學(xué)顯影的新型成像模式[17]。由于其具有高空間分辨率和無創(chuàng)性等優(yōu)點，成為了近年來人們關(guān)注的熱點，尤其是在腦結(jié)構(gòu)及功能成像，乳腺癌成像和腫瘤血管檢測等領(lǐng)域[18,19]。由于機體內(nèi)源性生色團對激光固有的低吸收會導(dǎo)致深層組織成像的低信號效應(yīng)，因此優(yōu)良的光聲成像造影劑是確保高質(zhì)量光聲成像的必要條件[20-22]。本課題組的Liang等人在2013年成功將普魯士藍納米粒子開發(fā)為一種新型的光聲成像造影劑[23]，其繼承了普魯士藍本納米粒子粒徑可控、結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、成本低和生物安全性高等優(yōu)點，又具有非常良好的光聲成像效果。實驗顯示，普魯士藍納米粒子在765nm處具有非常明顯的光聲效應(yīng)，在2.25MHz超聲換能器的檢測下，60μg/mL的普魯士藍納米粒子能夠成功的透過4.3cm的雞胸肌肉進行高質(zhì)量成像。課題組還對小鼠的腦部進行了對比成像，發(fā)現(xiàn)小鼠在注射20mg/kg的普魯士藍納米粒子5分鐘后光聲成像效果明顯增強，成像質(zhì)量遠遠高于未注射造影劑的對照組。最后其團隊還對普魯士藍的生物安全性進行了驗證，發(fā)現(xiàn)成像30天后的實驗組小鼠的心、肝、脾、肺和腎等組織的切片無明顯損傷，再次證明了普魯士藍納米粒子高生物安全性的特性。

2普魯士藍納米粒子在生物醫(yī)學(xué)治療中的應(yīng)用

2.1普魯士藍納米粒子在藥物輸送系統(tǒng)中的應(yīng)用

Wang等人在2013年以普魯士藍納米粒子為載體，成功將DNA藥物遞送到前列腺癌細胞中，進而進行癌癥的基因治療[24]。其文章中表明普魯士藍納米粒子作為基因載體具有價格低廉、制備簡單、粒徑可控、生物安全性高和可降解等優(yōu)點，通過共價結(jié)合的方法可以在普魯士藍納米載體上負載大量的DNA藥物，進而通過細胞內(nèi)吞將藥物遞送到癌癥細胞中，實現(xiàn)癌癥的基因治療。文章中的共聚焦實驗表明普魯士藍負載的DNA藥物能夠順利進入癌癥細胞并實現(xiàn)癌癥的基因治療，而沒有載體負載的DNA藥物幾乎不能進入癌癥細胞，達不到治療的目的。其文章中還比較了不同載體負載DNA藥物后的基因治療效果，由于普魯士藍納米載體負載量高，遞送效率高，所以治療效果遠好于其他藥物載體，表明了普魯士藍納米粒子作為藥物載體的必要性和高效性。

2.2普魯士藍納米粒子在光熱治療中的應(yīng)用

光熱治療(photothermaltherapy，PTT)是一種通過光熱轉(zhuǎn)換劑將光能轉(zhuǎn)化為熱能進而使腫瘤組織達到一定溫度并死亡的新型癌癥治療方法[27-29]。和傳統(tǒng)癌癥治療方法相比，光熱治療具有顯著的微創(chuàng)性和靶向性，近年來成為了人們關(guān)注和研究的焦點。光熱轉(zhuǎn)換劑決定著光熱治療是否能夠靶向并高效地?zé)崆谐[瘤細胞，是光熱治療推廣應(yīng)用的核心因素。本課題組的Fu等人[30]首次將普魯士藍這種古老的染料開發(fā)為一種新型的光熱轉(zhuǎn)換劑，和傳統(tǒng)的金納米棒、金納米殼，碳納米管和石墨烯等傳統(tǒng)光熱材料相比，普魯士藍具有制備簡單、綠色、成本低和生物安全性高等優(yōu)點。文章中指出通過簡單的水熱共沉淀法，能制備出立方體狀的、粒徑在42nm左右的普魯士藍納米粒子，并發(fā)現(xiàn)這種普魯士藍納米粒子具有很好的光熱轉(zhuǎn)換效率。濃度為0.5mg/mL的普魯士藍溶液在被808nm激光照射10min的過程中溫度升高速度較快，最高溫度達60℃，且在被照射的第3min左右，溫度即升至43℃，完全達到了光熱殺死腫瘤細胞的溫度臨界值（42℃），具有非常明顯的光熱治療效果。值得一提的是普魯士藍納米粒子光熱轉(zhuǎn)換機制為能級躍遷，其光熱穩(wěn)定性高，可多次反復(fù)利用，解決了很多傳統(tǒng)光熱材料的難題。3小結(jié)及展望近年來，納米生物技術(shù)已經(jīng)對生物醫(yī)學(xué)診斷和治療領(lǐng)域產(chǎn)生了深遠的影響，基于納米材料的生物醫(yī)學(xué)診斷和治療技術(shù)已經(jīng)成為了新的研究熱點。普魯士藍作為一種古老的藍色染料，在生物醫(yī)學(xué)診斷和治療的應(yīng)用中體現(xiàn)出了卓越的性質(zhì)，克服了許多傳統(tǒng)診療制劑制備復(fù)雜、價格昂貴和生物安全性低的缺點。

綜上所述，基于納米技術(shù)的普魯士藍應(yīng)用項目極具前景，普魯士藍納米粒子的相關(guān)研究極具重要意義。目前普魯士藍在生物醫(yī)學(xué)診斷和治療中的應(yīng)用的研究仍處于初級階段，普魯士藍作為一種無機材料不能自主靶向診療部位，因此對普魯士藍進行分子靶向或抗體靶向的生物修飾以實現(xiàn)診斷和治療的定點化、準(zhǔn)確化和診療一體化將是未來普魯士藍在生物醫(yī)學(xué)診斷和治療中應(yīng)用的主要研究方向。隨著科學(xué)的進步，這些問題都將逐步得到解決，具有診斷和治療功能的多功能普魯士藍制劑將會對生物醫(yī)學(xué)診斷和治療領(lǐng)域產(chǎn)生深遠的影響。

作者：劉偉 胡樂婧 林麗 劉愛龍 馮珊珊 單位：哈爾濱工業(yè)大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院