逆合成分析模式藥物化學(xué)實驗教學(xué)改革

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摘要：針對目前藥物化學(xué)實驗均為驗證性實驗，不利于培養(yǎng)學(xué)生創(chuàng)新能力的現(xiàn)狀，本文提出開展基于逆合成分析模式的藥物化學(xué)設(shè)計性實驗教學(xué)。以科研思維的逆合成分析為導(dǎo)向，通過檢索資料了解科學(xué)前沿進展，以團隊模式設(shè)計實驗方案并自主完成實驗、撰寫實驗報告、發(fā)表研究論文以及申請專利。這種實驗教學(xué)模式，有利于培養(yǎng)綜合型的、具有較高科研素質(zhì)的創(chuàng)新型藥學(xué)人才。

關(guān)鍵詞：逆合成分析模式；藥物化學(xué)；實驗教學(xué)；肉桂酸的合成；科研思維

藥物化學(xué)是藥學(xué)類專業(yè)（如藥理學(xué)、藥劑學(xué)、臨床藥學(xué)等專業(yè)）的一門重要的專業(yè)課程，是使學(xué)生了解藥物的合成、藥物化學(xué)性質(zhì)、新藥的創(chuàng)制發(fā)明以及藥物分子在生物體內(nèi)作用機制的一門綜合性學(xué)科，在藥學(xué)教育中占有極為重要的地位[1-3]。藥物化學(xué)也是一門實踐性很強的學(xué)科[4]。藥物化學(xué)實驗教學(xué)將藥學(xué)和有機化學(xué)以及天然藥物化學(xué)等學(xué)科的知識有機結(jié)合起來，對學(xué)生知識結(jié)構(gòu)的形成以及創(chuàng)新能力的培養(yǎng)有著重要作用[5-6]。因此，藥物化學(xué)實驗不僅是藥物化學(xué)理論教學(xué)的重要補充，更是提高學(xué)生綜合素質(zhì)、培養(yǎng)學(xué)生創(chuàng)新能力的重要途徑和方法[7]。

1藥物化學(xué)實驗教學(xué)現(xiàn)狀與改革的迫切性

我校藥物化學(xué)實驗教學(xué)共有40學(xué)時。開設(shè)有“肉桂酸的合成”“阿司匹林的合成”等4個實驗項目[8]。所開設(shè)的實驗均為教材上的驗證性實驗，對鞏固理論知識和提高操作能力起到了重要作用。但是由于都是驗證性實驗，實驗內(nèi)容比較陳舊，所用方法和儀器落后，已經(jīng)不能適應(yīng)當(dāng)前實驗教學(xué)的要求以及藥物化學(xué)學(xué)科和行業(yè)發(fā)展[9]。而且在實驗課上，學(xué)生作為學(xué)習(xí)的主體，被動接受前人已有知識，消極驗證前人總結(jié)出來的規(guī)律，降低了其學(xué)習(xí)興趣，不利于培養(yǎng)學(xué)生的批判性思維、發(fā)散思維和創(chuàng)新精神，也不能真正提高學(xué)生解決實際問題能力[10]。例如，藥物化學(xué)實驗課程中開設(shè)的“肉桂酸的合成”驗證性實驗，肉桂酸是生產(chǎn)冠心病藥物“心可安”的重要中間體[11]，教材上是通過苯甲酸與醋酸酐在碳酸鉀的作用下發(fā)生Perkin反應(yīng)來制備肉桂酸。學(xué)生完全按照書本上的實驗流程進行實驗操作，雖然可以起到一些鞏固理論知識和提高實驗操作能力的作用，但是單純地、機械地重復(fù)書本上的一系列實驗操作，難以調(diào)動學(xué)生的學(xué)習(xí)興趣，發(fā)揮他們的主觀能動性。實驗所采用的Perkin反應(yīng)是1868年由英國科學(xué)家WilliamHenryPerkin發(fā)現(xiàn)的芳香醛在強堿弱酸鹽的作用下與有機酸酐進行的縮合反應(yīng)。眾所周知，從20世紀(jì)70年代起，有機化學(xué)與藥物合成化學(xué)得到了迅猛的發(fā)展，特別是過渡金屬催化的偶聯(lián)反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)，極大地提高了許多小分子藥物的合成效率，且有效減少了“三廢”（廢水、廢渣、廢氣）的產(chǎn)生。過渡金屬催化的偶聯(lián)反應(yīng)比如Heck反應(yīng)等，可以在過渡金屬催化作用下，在相對溫和的反應(yīng)條件下，實現(xiàn)以往不能實現(xiàn)的眾多新的類型的反應(yīng)，大大地拓展了有機合成以及藥物合成反應(yīng)的范圍[12]。偶聯(lián)反應(yīng)在合成中的重要應(yīng)用，為化學(xué)家提供了一款精致的工具來合成復(fù)雜的有機分子。這一成果被廣泛應(yīng)用于制藥和先進材料制造等領(lǐng)域，2010年的諾貝爾化學(xué)獎被授予RichardF.Heck、Ei-ichiNegishi和AkiraSuzuki三位科學(xué)家，以獎勵他們在偶聯(lián)反應(yīng)中做出的杰出貢獻(xiàn)。而這些現(xiàn)代的藥物合成方法在我們的藥物化學(xué)實驗中完全沒有涉及，這是非常不利于學(xué)生知識面的拓展，也不利于對其綜合能力的培養(yǎng)。而且在這個實驗中還存在著與當(dāng)今全世界所倡導(dǎo)的“綠色制藥”“原子經(jīng)濟性”以及“環(huán)境可持續(xù)發(fā)展”等現(xiàn)代制藥理念[13]相違背的問題：（1）通過苯甲酸與醋酸酐的Perkin反應(yīng)合成肉桂酸（見圖1），反應(yīng)只有40%～50%的收率，反應(yīng)效率極為低下，造成原料的浪費，提高了生產(chǎn)成本。（2）在反應(yīng)中用到大量的醋酸酐為原料。醋酸酐腐蝕性強，且是易制。（3）反應(yīng)采用120℃的高溫加熱，存在實驗室安全隱患。（4）反應(yīng)產(chǎn)生大量的乙酸廢棄物，嚴(yán)重污染了環(huán)境。（5）大量苯甲酸未能轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物，也沒有辦法回收處理，導(dǎo)致資源的浪費以及環(huán)境尤其是水源的污染。其他的幾個藥物化學(xué)實驗同樣存在類似的問題。目前藥物化學(xué)實驗課教學(xué)方式滯后，與培養(yǎng)學(xué)生創(chuàng)新能力的目標(biāo)相距甚遠(yuǎn)，并且藥學(xué)院系面臨用人單位對于創(chuàng)新型人才需求的壓力，迫切需要進行藥物化學(xué)實驗教學(xué)改革，建立以培養(yǎng)學(xué)生創(chuàng)新能力為核心的藥物化學(xué)實驗教學(xué)方法，以適應(yīng)當(dāng)前的藥學(xué)人才培養(yǎng)和藥物化學(xué)學(xué)科發(fā)展的要求。

2逆合成分析模式的藥物化學(xué)實驗教學(xué)改革探索

逆合成分析模式的藥物化學(xué)實驗教學(xué)改革探索，可以先嘗試從實驗步驟相對簡單的實驗“肉桂酸的合成”入手。在設(shè)計性實驗中，我們要充分發(fā)揮學(xué)生的主觀能動性。在實驗前準(zhǔn)備中，讓學(xué)生自主查資料，通過逆合成這一藥物實驗的常用方法推導(dǎo)反應(yīng)式以及原料，設(shè)計合成路線，撰寫實驗方案，對實驗中的反應(yīng)條件進行預(yù)判，對難度大、可能存在安全隱患的部分要有充分的準(zhǔn)備，制定相應(yīng)的解決辦法，準(zhǔn)備實驗器材，清洗儀器、干燥藥品等；在實驗過程中，通過學(xué)生自主設(shè)計全新的合成方案，完成實驗探索；實驗結(jié)束后，學(xué)生整理實驗數(shù)據(jù)，撰寫研究報告，發(fā)表研究性論文。具體實施方案如下。

2.1文獻(xiàn)調(diào)研

以小組為單位，組建模擬科研團隊，首先對課題背景進行深入調(diào)研。運用常用的文獻(xiàn)檢索工具如百度學(xué)術(shù)、中國知網(wǎng)、googlescholar等進行檢索，并下載相關(guān)文獻(xiàn)，提取重要信息，如肉桂酸的理化性質(zhì)、在醫(yī)藥工業(yè)上的用途以及肉桂酸當(dāng)前的合成工藝報道?？偨Y(jié)和歸納所獲得的信息，分析評價當(dāng)前合成工藝中的優(yōu)缺點。

2.2實驗方案設(shè)計

采用科研模式的逆合成分析方法，倒推反應(yīng)式和原料。以這種科研的發(fā)散思維設(shè)計藥物新的合成工藝。指導(dǎo)學(xué)生通過檢索工具scifinder、reaxys、pubmed等檢索肉桂酸相關(guān)的合成方法，以小組為團隊提出參考方案。進行逆合成分析，比如根據(jù)肉桂酸的結(jié)構(gòu)進行逆合成分析，可以切斷碳碳雙鍵，通過Witting反應(yīng)，倒推至原料苯甲醛。也可以從苯環(huán)與雙鍵相連接處，經(jīng)Heck反應(yīng)倒推至原料鹵代苯及乙烯酸。以Heck反應(yīng)為例，學(xué)生需要檢索反應(yīng)底物鹵代苯，包括碘苯或者溴苯；反應(yīng)原料乙烯酸或者是乙烯酸叔丁酯；催化劑包括鈀物種或者鎳物種等；溶劑包括四氫呋喃、水等。參考相關(guān)文獻(xiàn)，設(shè)計合理可行的實驗方案。以小組為單位設(shè)計新的反應(yīng)路線，并進行答辯，綜合評價設(shè)計方案，得到可行的實驗方案（見圖2、圖3）。

2.3以小組為研究團隊完成設(shè)計性實驗

以小組為研究團隊，進行分工與協(xié)作。準(zhǔn)備實驗器材，搭建反應(yīng)裝置，完成實驗流程。期間觀察現(xiàn)象并做好實驗記錄。要求嚴(yán)格按照實驗記錄原始數(shù)據(jù)以及觀測到的反應(yīng)現(xiàn)象。

2.4優(yōu)化實驗條件

對實驗操作、反應(yīng)條件以及純化方法等進行探索，使反應(yīng)條件更加溫和，符合綠色制藥的要求，并提高產(chǎn)率與產(chǎn)物的純度。通過核磁共振、高分辨質(zhì)譜、紅外光譜等鑒定中間體以及終產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)。

2.5撰寫實驗報告

按照科研報告的要求書寫實驗報告，以嚴(yán)謹(jǐn)求實的科學(xué)態(tài)度進行現(xiàn)象分析、數(shù)據(jù)處理、得出結(jié)論。并對反應(yīng)的機理進行科學(xué)的探討，以期發(fā)現(xiàn)新的反應(yīng)途徑和適合工業(yè)化的綠色合成方法。最后撰寫出完整的實驗分析報告。

2.6撰寫和發(fā)表研究性的學(xué)術(shù)論文及申請專利

學(xué)習(xí)并撰寫學(xué)術(shù)論文，將有創(chuàng)新性、有學(xué)術(shù)價值的工作總結(jié)后發(fā)表到國內(nèi)外藥物化學(xué)核心期刊上。撰寫學(xué)術(shù)論文，特別是用英文撰寫研究論文，需要具備良好的理論基礎(chǔ)與英語寫作能力。學(xué)生通過學(xué)術(shù)論文的寫作，培養(yǎng)專業(yè)素養(yǎng)，提高學(xué)習(xí)積極性以及科研興趣。鼓勵學(xué)生申請專利。對一些實驗裝置的改進，可以鼓勵他們申請實用新型專利。對于實驗方法的改進，可以申請發(fā)明專利。通過這一訓(xùn)練，使學(xué)生對知識產(chǎn)權(quán)和制藥工業(yè)生產(chǎn)現(xiàn)狀有更加深刻的認(rèn)識。

3結(jié)論

將科研模式的逆合成分析方法引進藥物化學(xué)實驗教學(xué)，有利于培養(yǎng)學(xué)生發(fā)散思維和創(chuàng)新能力。通過基于科研創(chuàng)新模式的藥物化學(xué)實驗教學(xué)改革，鞏固學(xué)生理論基礎(chǔ)，提高實驗技能，提升科研素質(zhì)和科技創(chuàng)新能力，為大學(xué)生創(chuàng)新項目和畢業(yè)實習(xí)打好理論與實踐基礎(chǔ)，為培養(yǎng)新時期的創(chuàng)新型藥學(xué)人才提供有力保障。

作者：劉培均 單位：遵義醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院