淋巴細(xì)胞治療UHA臨床效果的循證醫(yī)學(xué)

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［摘要］目的：對(duì)國內(nèi)采用淋巴細(xì)胞主動(dòng)免疫療法治療不明原因的習(xí)慣性流產(chǎn)（uha）的臨床效果進(jìn)行評(píng)價(jià)。方法：通過電子和手工檢索收集的臨床研究文獻(xiàn)，根據(jù)循證醫(yī)學(xué)方法建立納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，采用Revman4．2軟件對(duì)符合條件的所有研究結(jié)果進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：在170篇關(guān)于淋巴細(xì)胞主動(dòng)免疫治療UHA的研究文獻(xiàn)中，有19篇文獻(xiàn)符合納入標(biāo)準(zhǔn)，文獻(xiàn)中包括2848例研究對(duì)象；淋巴細(xì)胞主動(dòng)免疫治療UHA的Meta分析表明，相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）為0．27，95％可信區(qū)間為0．20～0．36。結(jié)論：淋巴細(xì)胞主動(dòng)免疫療法可有效降低UHA的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

［關(guān)鍵詞］淋巴細(xì)胞主動(dòng)免疫；不明原因的習(xí)慣性流產(chǎn)；循證醫(yī)學(xué)

不明原因的習(xí)慣性流產(chǎn)（unexplainedhabitualabortion，UHA）是指發(fā)生3次或3次以上妊娠不足28w、胎兒體重不足1000g、且自行終止妊娠的現(xiàn)象，是妊娠期婦女常見的并發(fā)癥之一，在育齡婦女中的發(fā)生率約為1％〔1〕。UHA的發(fā)生除與遺傳基因缺陷、生理解剖結(jié)構(gòu)異常、內(nèi)分泌異常、感染、不良習(xí)慣等諸多因素有關(guān)，另有50％～60％原因尚不清楚〔2〕。近年來隨著生殖免疫學(xué)研究的深入，人們逐漸重視免疫因素與UHA的關(guān)聯(lián)，并將其歸結(jié)為自身免疫型和同種免疫型2類。封閉抗體（BA）缺乏即屬于同種免疫因素，是UHA的重要原因之一。淋巴細(xì)胞主動(dòng)免疫是臨床對(duì)于封閉抗體缺乏較為常用的治療手段，但目前尚未見大數(shù)據(jù)的研究文獻(xiàn)采用循征醫(yī)學(xué)方法對(duì)其治療效果進(jìn)行Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)的報(bào)道，本研究對(duì)我國1990年至今采用淋巴細(xì)胞主動(dòng)免疫治療UHA的臨床研究文獻(xiàn)進(jìn)行循證醫(yī)學(xué)分析，為評(píng)價(jià)其臨床效果提供客觀依據(jù)。

1資料與方法

1．1研究對(duì)象文獻(xiàn)檢索以“淋巴細(xì)胞”、“免疫治療”和“習(xí)慣性流產(chǎn)”為檢索詞，在中國知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫中檢索國內(nèi)公開發(fā)表的淋巴細(xì)胞主動(dòng)免疫治療UHA的研究文獻(xiàn)，檢索期限為1990—2015年，并手工檢索近5年國內(nèi)公開發(fā)行的9種婦產(chǎn)醫(yī)學(xué)專業(yè)核心期刊的相關(guān)文獻(xiàn)，通過閱讀摘要和全文對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選。1．2方法文獻(xiàn)的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)循證醫(yī)學(xué)方法建立文獻(xiàn)的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)一步篩選。納入標(biāo)準(zhǔn)：①文獻(xiàn)屬于采用淋巴細(xì)胞主動(dòng)免疫療法治療UHA的臨床研究；②屬于隨機(jī)對(duì)照研究，同期比較2種或多種干預(yù)措施；③以是否使用淋巴細(xì)胞主動(dòng)免疫作為干預(yù)措施區(qū)分實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，對(duì)照組為空白對(duì)照或其他常規(guī)干預(yù)措施；④研究對(duì)象為有習(xí)慣性流產(chǎn)史的育齡婦女；⑤組間均衡性較好，具有可比性；⑥有明確的診斷及療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①失訪率超過20％；②文獻(xiàn)不能提供有效數(shù)據(jù)用于綜合分析。1．3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用Revman4．2軟件對(duì)淋巴細(xì)胞主動(dòng)免疫療法治療UHA的臨床研究文獻(xiàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用相對(duì)危險(xiǎn)度（relativerisk，RR）分析，并以95％可信區(qū)間（confidenceinterval，CI）表示。采用χ2檢驗(yàn)各研究間的異質(zhì)性，當(dāng)各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性時(shí)（P≥0．05），采用固定效應(yīng)模型（fixedeffectsmodel）作Meta分析；當(dāng)各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性時(shí)（P≤0．05），采用隨機(jī)效應(yīng)模型（rail－domizedeffectsmodel）作Meta分析。采用“漏斗圖”來反映潛在的出版偏倚，以實(shí)驗(yàn)的樣本量對(duì)其RR效應(yīng)量大小作圖，若圖形對(duì)稱，表明不存在發(fā)表偏倚的影響；若圖形不對(duì)稱，提示存在發(fā)表偏倚〔3〕。

2結(jié)果

通過電子和手工檢索，共檢索到170篇關(guān)于淋巴細(xì)胞主動(dòng)免疫療法治療UHA的臨床文獻(xiàn)，其中符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)為19篇，文獻(xiàn)納入率為11．2％。2．1納入文獻(xiàn)的基本特征納入研究的19篇文獻(xiàn)共包括了研究對(duì)象2932例，其中有效數(shù)據(jù)2848例，研究平均樣本量為150名受試對(duì)象。所采取的干預(yù)措施包括異源淋巴細(xì)胞免疫聯(lián)合IVF－ET治療（1篇）、主動(dòng)免疫干預(yù)聯(lián)合黃體支持治療（5篇）、異源淋巴細(xì)胞主動(dòng)免疫治療（6篇）、主動(dòng)免疫治療不明原因反復(fù)自然流產(chǎn)療效的循證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)（1篇）、對(duì)照組為采用黃體支持療法的文獻(xiàn)（4篇）、對(duì)照組為采用丙種球蛋白免疫療法的文獻(xiàn)（5篇）.2．2納入文獻(xiàn)的實(shí)驗(yàn)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)19篇文獻(xiàn)驗(yàn)均采用隨機(jī)分組，但未描述具體隨機(jī)方法，且未交代分配隱藏情況；19篇文獻(xiàn)都未采用盲法評(píng)價(jià)療效；僅2篇文獻(xiàn)報(bào)道了退出或失訪情況，但都未明確描述受試者退出或失訪的原因，且未說明是否進(jìn)行了意向性處理分析。2．3淋巴細(xì)胞主動(dòng)免疫治療UHA的Meta分析對(duì)19篇文獻(xiàn)的異質(zhì)性檢驗(yàn)表明，各研究資料間的異質(zhì)性差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0．02），因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型作Meta分析。Meta分析結(jié)果（圖1）表明，RR為0．27，95％CI為0．20～0．36，即采用淋巴細(xì)胞主動(dòng)免疫療法后UHA的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是未采用該治療方案的0．27倍；森林圖中菱形圖案完全在垂直線左側(cè)［RR的置信區(qū)間為（0．20，0．36）］，說明淋巴細(xì)胞主動(dòng)免疫療法是有效的。淋巴細(xì)胞主動(dòng)免疫療法治療UHA的研究文獻(xiàn)潛在出版偏倚的漏斗圖分析（圖2），可見RR效應(yīng)量的圖形對(duì)稱，說明不存在發(fā)表偏倚。

3討論

生殖免疫學(xué)研究認(rèn)為，妊娠屬于同種異體移植，但不同于移植免疫學(xué)的是，在組織或器官移植時(shí)一旦被受體的免疫機(jī)制識(shí)別，便會(huì)受到排斥；胚胎則相反，只有被受體的免疫機(jī)制識(shí)別時(shí)才會(huì)被接納，才能維持正常妊娠〔23〕。正常孕婦血漿中存在一種可封閉同種抗原刺激的淋巴細(xì)胞產(chǎn)生巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子，即封閉抗體。封閉抗體可通過與細(xì)胞膜表面相應(yīng)抗原結(jié)合，或通過與相應(yīng)可溶性抗原（如變應(yīng)原）結(jié)合，阻止T細(xì)胞受體對(duì)該抗原的生物學(xué)效應(yīng)。當(dāng)封閉抗體水平較低或缺失時(shí)，妊娠過程中則無法阻斷母體細(xì)胞毒性T細(xì)胞對(duì)胚胎發(fā)動(dòng)免疫攻擊，繼而造成流產(chǎn)，而孕婦血清中BA水平面則可能與其自身免疫功能異常有關(guān)〔24〕。對(duì)于此類因素引起的UHA，目前主要的治療方法有主動(dòng)免疫和被動(dòng)免疫2種，其中淋巴細(xì)胞主動(dòng)免疫療法是現(xiàn)階段治療UHA最普遍、療效最顯著的方法之一，又可分為夫源淋巴細(xì)胞免疫和異源淋巴細(xì)胞免疫。本次研究搜集了1990年以來國內(nèi)使用淋巴細(xì)胞主動(dòng)免疫治療UHA的相關(guān)研究文獻(xiàn)170篇，通過循征醫(yī)學(xué)方法進(jìn)行Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)，有助于克服單個(gè)研究必然存在的偏倚，從而為UHA預(yù)防決策提供客觀的參考依據(jù)。系統(tǒng)評(píng)價(jià)是采用流行病學(xué)嚴(yán)格評(píng)價(jià)文獻(xiàn)的原則和方法，篩選出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，進(jìn)行定性或定量合成（Meta分析），得出綜合可靠的結(jié)論，因此單個(gè)納入研究質(zhì)量的高低直接影響Meta分析的成敗。本次研究查閱的文獻(xiàn)符合隨機(jī)、對(duì)照原則的文獻(xiàn)數(shù)量不多，且均未就隨機(jī)方法的分配情況進(jìn)行說明，同時(shí)未找到符合雙盲原則的研究文獻(xiàn)，因此從循證醫(yī)學(xué)研究的嚴(yán)謹(jǐn)性出發(fā)，國內(nèi)關(guān)于該類研究的文獻(xiàn)質(zhì)量仍有待提高。本文納入的研究文獻(xiàn)中對(duì)照組采用的干預(yù)措施差異較大，包括采用黃體支持療法、采用丙種球蛋白免疫療法、空白對(duì)照或?qū)φ瘴丛敿?xì)說明等幾種類型，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：采用丙種球蛋白免疫療法的妊娠成功率顯著高于其他幾種對(duì)照組（P＜0．05），與單個(gè)研究報(bào)道的結(jié)果一致；對(duì)5篇以丙球療法作對(duì)照組的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行綜合統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果丙球療法與觀察組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05），與劉婷婷等〔15〕單個(gè)研究報(bào)道的結(jié)果不一致；綜合統(tǒng)計(jì)所納入文獻(xiàn)中夫源性和異源性2種主動(dòng)免疫療法的妊娠成功率未見顯著差異（P＞0．05），與單個(gè)研究報(bào)道的結(jié)果一致。本研究結(jié)果表明，淋巴細(xì)胞主動(dòng)免疫療法治療UHA的相對(duì)危險(xiǎn)度為0．26，可有效降低UHA的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。值得注意的是，淋巴細(xì)胞主動(dòng)免疫療法在治療前應(yīng)按照臨床輸血相關(guān)要求，嚴(yán)格對(duì)供方和受方進(jìn)行病毒抗原及不規(guī)則抗體檢查〔25－26〕，以降低感染和不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

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作者:朱海波 尹伶 鄧建平 單位:黃石市愛康醫(yī)院檢驗(yàn)科 武漢科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院