膽道腫瘤內(nèi)科治療分析
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1．1化療優(yōu)于最佳支持治療
1996年Glimelius等［3］研究發(fā)現(xiàn)，與最佳支持治療(BSC)比較，化療可提高胰腺癌及BTC患者的生活質(zhì)量，改善生存期(OS)。該研究共入選了90例晚期胰腺癌(n=53)及BTC(n=37)患者。一般情況較差者化療方案選用5-FU+亞葉酸(LV)方案;其余患者聯(lián)合VP-16。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與BSC組比較，化療組OS顯著延長(6月比2．5月，P＜0．01)，并且生活質(zhì)量評分(QoL)明顯優(yōu)于BSC組。亞組分析提示，化療對BTC有一定的生存獲益(6．5月比2．5月，P=0．1)。2010年，Sharma等［4］開展的隨機(jī)Ⅱ期臨床研究，評價了改良的吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑(mGEMOX)方案治療不可切除的膽囊癌患者療效。收治81例患者，隨機(jī)分為3組:A組，BSC組;B組，5-FU/LV組(FUFA);C組，吉西他濱900mg/m2，奧沙利鉑80mg/m2，第1天和第8天，每3周為1周期，最多6周期。結(jié)果顯示，mGEMOX組有效率(RR)明顯高于B組和A組(30．8%比14．3%比0%，P＜0．001)，并且OS和無進(jìn)展生存期(PFS)也明顯延長(OS:9．5月比4．6月比4．5月，P=0．039;PFS:8．5月比3．5月比2．8月，P＜0．001)。提示mGEMOX化療方案對不可切除的膽囊癌患者更為有效。以上研究揭示晚期BTC的治療中，姑息化療能夠延長生存期，改善QoL，使患者受益。確定了化療在晚期BTC中的作用。但由于一直缺乏大型的隨機(jī)對照Ⅲ期臨床試驗，并未確定標(biāo)準(zhǔn)方案。隨著藥物研發(fā)，人們一直探索對BTC治療更為有效的藥物和組合。
1．2Ⅱ/Ⅲ期臨床研究
1．2．1單組Ⅱ期臨床研究早年，5-FU或含5-FU的方案是BTC化療的基礎(chǔ)，但大部分是一些小型單組Ⅱ期臨床試驗。5-FU+LV的有效率約為32%，OS為6月。5-FU聯(lián)合順鉑有效率約為10%～40%，OS為9．5－11月，OS略微高于5-FU單藥。而5-FU聯(lián)合紫杉醇，VP-16和伊立替康均未優(yōu)于5-FU單藥［2］?？ㄅ嗨麨I是5-FU的類似物，與順鉑聯(lián)合治療膽管癌的有效率為21%，膽囊癌為40%，中位生存期分別為9．1和12．4月［5］。近年來，吉西他濱(Gemcitabine，GEM)漸成為膽道腫瘤化療的主要藥物。單藥吉西他濱治療BTC有效率在10%～30%，OS為5－14月。一些小型Ⅱ期臨床研究均提示吉西他濱為主的聯(lián)合方案更為有效。主要包括吉西他濱聯(lián)合鉑類藥物的方案，如順鉑(GEMCIS)、奧沙利鉑(GEMOX)，有效率為27%～36%，中位生存期12．8－15．4月［2］。吉西他濱聯(lián)合5-FU療效不明顯，而用卡培他濱替代5-FU(GEMCAP方案)，療效明顯增加［2］。Knox等［6］應(yīng)用該方案治療了45例BTC患者，結(jié)果顯示RR31%、PFS為7月、OS為14月?？傮w而言，以吉西他濱為主的聯(lián)合方案因其療效相對確切，不良反應(yīng)可控，推薦為Ⅲ期臨床或與靶向藥物聯(lián)合的參考方案。
1．2．2隨機(jī)Ⅱ期臨床研究歐洲的EROTC最早開展一項隨機(jī)Ⅱ期臨床研究［7］，比較A組:大劑量5-FU(3g/m2，連用6周，休1周，7周重復(fù))，B組:5-FU(2g/m2，每周)/LV(500mg/m2，每周)+順鉑(50mg/m2，每2周;連用6周，休1周，7周重復(fù))。雖然B組的RR較高(19%比7%)，OS有邊緣優(yōu)勢(8月比5月)，但Ⅲ/Ⅳ度骨髓抑制及胃腸道毒性較大，限制了其應(yīng)用。在英國的ABC-01研究中［8］，BTC患者被隨機(jī)分為兩組:GEMCIS方案(順鉑25mg/m2和GEM1000mg/m2d1，d8，3周重復(fù))和吉西他濱單藥(GEM1000mg/m2，d1，d8，d15，4周重復(fù))。入組86例患者，主要研究終點(diǎn)6月的PFS率分別為57.1%和47．7%，PFS分別為8月和4月。GEMCIS方案組顯示了更好的RR(27．8%比22．6%)和腫瘤控制率(75%比58%)?；冖蚱谘芯拷Y(jié)果，研究者隨即擴(kuò)大入組人數(shù)，啟動了相同方案的Ⅲ期隨機(jī)臨床研究(ABC-02研究，見下述)。日本Okusaka等［9］應(yīng)用相同的入組標(biāo)準(zhǔn)和治療方案，治療83例BTC患者。結(jié)果表明，GEMCIS組與吉西他濱單藥組比較，PFS從3．7月提高到5．8月，中位生存期從7．7月提高到11．2月，驗證了此方案同樣適用于東方人種。這些隨機(jī)臨床試驗皆對生存質(zhì)量及毒性反應(yīng)作了評估，為BTC患者安全有效用藥提供了保證，為Ⅲ期臨床試驗奠定了基礎(chǔ)。
1．2．3匯總分析Eckel等［10］對112項研究小樣本的Ⅱ期臨床結(jié)果進(jìn)行了匯總分析，共包括2810例患者。結(jié)果表明，至腫瘤進(jìn)展時間(TTP)與生存相關(guān)性高(r=0．73;P=0．000)，而RR與生存相關(guān)性低(r=0．2;P=0．043)。此外，鉑類藥物增加了氟尿嘧啶類和吉西他濱的療效。尤其吉西他濱聯(lián)合順鉑或奧沙利鉑可能更為有效。盡管此項匯總分析絕大多數(shù)為單組Ⅱ期研究，但結(jié)果可作為有力的證據(jù)，為后續(xù)的臨床試驗設(shè)計指明方向。
1．2．4隨機(jī)Ⅲ期臨床研究關(guān)于BTC的Ⅲ期臨床研究較少。Rao等［11］發(fā)起的一項BTCⅢ期臨床試驗中，比較FELV方案(VP-16、5-FU/LV)與ECF方案(EPI、Cis、5-FU)的療效。由于計劃入組119例，實際僅入組54例，因此未能顯示生存期差異。ECF組OS為9．02月，F(xiàn)ELV組OS為12．03月(P=0.21)，兩組的有效率和非血液學(xué)毒性相似，但FELV組的Ⅲ/Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少明顯高于ECF組，該方案被摒棄。英國的ABC-02研究是基于ABC-01研究的結(jié)果而開展的一項大型Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗［12］，在ABC-01的基礎(chǔ)上增加入組324例患者(共計410例)。若無疾病進(jìn)展，治療持續(xù)到24周。75%的患者為轉(zhuǎn)移性腫瘤，膽囊癌占36%，膽管癌占59%，壺腹癌僅占5%，絕大部分為腺癌。GEMCIS化療組的PFS(8月比5月，P＜0．001)和OS(11．7月比8．1月，P＜0．001)顯著延長，有效率分別為25%和15.2%，兩組毒性可耐受。ABC-02研究是迄今關(guān)于BTC規(guī)模最大、唯一獲得陽性結(jié)果的多中心Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗，顯示了吉西他濱和順鉑聯(lián)合化療方案的優(yōu)勢，生存獲益的同時并沒有增加毒性反應(yīng)，因此目前普遍認(rèn)為GEMCIS方案可作為晚期BTC化療的標(biāo)準(zhǔn)方案，改變了臨床實踐，具里程碑意義。
2膽道腫瘤的分子靶向藥物治療
膽道腫瘤具有多種腫瘤相關(guān)基因的突變，目前發(fā)現(xiàn)突變的癌基因有CTNNB1/β-catenin、KRAS、BRAF、EGFR、PIK3CA及ERBB2/HER2等，突變的抑癌基因有p16INK4A、TP53和SMAD4等。另外，在癌變過程中，突變的基因也不盡相同。例如，膽囊腺瘤以β-catenin突變?yōu)橹?，而在膽囊癌中以KRAS、TP53和p16INK4A突變?yōu)橹鳎?3］。因此，如何找到關(guān)鍵靶點(diǎn)，并開展針對性的治療是研究的重點(diǎn)。
2．1抗表皮生長因子受體(EGFR)藥物
2．1．1抗EGFR小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKI)Philip等［14］入組了42例晚期BTC患者，57%是二線治療。厄洛替尼單藥治療后，3例PR(8%)。PFS和OS分別為2．6和7．5月。韓國的Lee等［15］在2011ASCO會議上報告了第一項比較GEMOX與GEMOX聯(lián)合厄洛替尼(GEMOX/T)治療不可切除轉(zhuǎn)移性BTC的多中心、隨機(jī)、Ⅲ期研究。共入組268例患者，盡管總?cè)巳褐?，GEMOX聯(lián)合厄洛替尼未顯著延長PFS，但在膽道腺癌患者中，GEMOX聯(lián)合厄洛替尼顯著延長了PFS(5．9比3．0月，P＜0．05)，值得進(jìn)一步研究。拉帕替尼是EGFR1和HER-2雙靶點(diǎn)藥物。有報道，經(jīng)治的17例患者，有效率為0%，PFS和OS分別為1．8和5．2月，療效并不理想。
2．1．2抗EGFR單抗Paule等［16］報道，西妥昔單抗聯(lián)合GEMOX(GEMOX-C)方案治療GEMOX失敗的9例BTC患者，其中CR、PR和SD各1例。結(jié)果表明，化療耐藥的患者，西妥昔單抗可能可以逆轉(zhuǎn)耐藥。在Gruenberger等［17］一項單中心臨床Ⅱ期研究中，應(yīng)用GEMOX-C方案一線治療BTC。入組30例患者，有效率達(dá)63%，3例獲CR，9例獲得Ⅱ期手術(shù)切除。中位PFS為8．3月，中位OS12．7月。有3例K-ras基因檢測為突變型的患者，2例獲PR，1例為SD。提示在BTC中，K-ras基因狀態(tài)與西妥昔單抗的療效可能無關(guān)。此外，還發(fā)現(xiàn)皮疹程度與療效顯著相關(guān)(P=0．01)。2、3度皮疹大部分獲PR或CR，所有PD的患者都為0或1度皮疹。此外，一項多中心、隨機(jī)對照的Ⅱ期臨床研究(BINGO研究)［18］，共入組101例患者，2009年進(jìn)行了36例患者的中期分析，結(jié)果表明GEMOX-C組較單用GEMOX組的PFS分別為7月和5月。研究者已擴(kuò)大入組病例數(shù)，等待進(jìn)一步的結(jié)果。帕尼單抗是另一種全人源化的EGFR單抗。在美國正在開展一項多中心、GEMOX聯(lián)合帕尼單抗的治療晚期BTC的研究。要求入組患者K-ras和B-raf基因均為野生型。
2．2抗血管新生藥物
貝伐珠單抗是一種重組的人源化單克隆抗體，可以選擇性地與人抗血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)結(jié)合并阻斷其生物活性。Andrew等［19］開展的Ⅱ期臨床研究應(yīng)用貝伐珠單抗聯(lián)合GEMOX(GEMOX-B)方案。35例BTC患者接受治療，其中14例獲得PR，10例SD，中位PFS為7月，中位OS為12．7月，亟待擴(kuò)大樣本深入進(jìn)行Ⅲ期臨床研究。Cediranib(AZD2171)是一種口服的泛血管內(nèi)皮生長因子受體小分子抑制劑。目前正在開展ABC-03研究，比較GEMCIS方案加或不加Cediranib的隨機(jī)Ⅱ/Ⅲ期研究。索拉非尼是多靶點(diǎn)的抑制血管新生藥物。Bengala等［20］入組44例已經(jīng)多線治療的患者。1例(2%)PR，12周疾病控制率33%，OS僅為4．4月。另一項研究納入36例初治單藥患者，有效率為6%，PFS和OS分別為2和6月。盡管索拉非尼單藥治療效果不佳，但仍期待索拉非尼聯(lián)合化療(包括GEMCIS，GEMOX，GEMCAP)等方案的臨床試驗結(jié)果。
2．3其它
Lubner等［21］聯(lián)用貝伐珠單抗和厄羅替尼治療59例無法手術(shù)的膽管癌患者，有效率為12%，疾病控制率為69%，TTP和OS分別為4．4和9．9月。其他正在研究的靶向藥物包括舒尼替尼、伊馬替尼、硼替佐米、依維莫司等，I期臨床顯示一定的活性，正在進(jìn)行Ⅱ期研究中［22］。
3膽道腫瘤的輔助化療
由于東亞地區(qū)膽道腫瘤發(fā)病率高于西方國家。因此，關(guān)于BTC術(shù)后輔助化療的隨機(jī)對照試驗是在亞洲開展的。2002年，日本Takada等［23］開展了對膽胰腫瘤患者進(jìn)行術(shù)后輔助化療的大型多中心Ⅲ期臨床試驗。研究共納入508例患者，其中膽管癌139例，膽囊癌140例以及壺腹部癌56例。隨機(jī)分為兩組:化療組為絲裂霉素(MMC)聯(lián)合5-FU;對照組為單純手術(shù)切除，隨訪5年。亞組分析顯示，接受化療的膽囊癌患者5年生存率和5年無病生存率明顯高于對照組(26%比14．4%，P=0．0367;20．3%比11．6%，P=0．0210)。而胰腺癌、膽管癌及壺腹部癌患者兩組無明顯差異。但因缺少前瞻性治療膽囊癌的Ⅲ期臨床試驗，該方案未能推廣。韓國的Cho等［24］對68例T2/T3膽囊癌患者實施術(shù)后輔助化療或輔助放化療。40例患者接受術(shù)后化療，其中35例接受5-FU化療，3例接受順鉑聯(lián)合卡培他濱化療，2例接受吉西他濱化療。結(jié)果提示，淋巴結(jié)陽性的T2/T3膽囊癌患者術(shù)后輔助放化療后獲得生存受益。BTC輔助化療未有定論。新藥如吉西他濱、奧沙利鉑和卡培他濱等用于BTC輔助化療的臨床試驗正在進(jìn)行中。
4結(jié)語
近20年來，膽道腫瘤的治療已經(jīng)取得一定的成就，但因為發(fā)達(dá)國家的發(fā)病率較低，一直未受到關(guān)注，治療停滯不前。ABC-02試驗使人們重新開始關(guān)注BTC的內(nèi)科治療。膽道系統(tǒng)腫瘤的異質(zhì)性高，膽管和膽囊癌的基因表達(dá)和預(yù)后存在差異，今后的臨床試驗應(yīng)針對不同部位的腫瘤進(jìn)行研究。未來的研究熱點(diǎn)繼續(xù)聚焦于分子靶向藥物，許多研究或是在計劃中或已經(jīng)正在進(jìn)行中，繼續(xù)探索新的藥物預(yù)測標(biāo)記，特別是與靶向藥物的療效相關(guān)。膽道腫瘤發(fā)病率低，更需要多中心協(xié)作，開展大規(guī)模的臨床Ⅲ期研究。