TMA發(fā)病機(jī)制與分類

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血栓性微血管病(tma)是一組急性臨床病理綜合征，以多器官微循環(huán)血栓形成、微血管病性溶血性貧血、血小板減少為特征。近年來，隨著研究的深入，對(duì)于該組疾病的發(fā)病機(jī)制有了更多新的認(rèn)識(shí)。根據(jù)發(fā)病機(jī)制的不同，現(xiàn)認(rèn)為TMA主要分為血栓性血小板減少性紫癜(TTP)、溶血性尿毒癥綜合征(HUS)及其他病因尚未完全明確的TTP和HUS。

1血栓性血小板減少性紫癜(TTP)

1.1血管性血友病因子(vWF)、血管性血友病因子裂解蛋白酶(ADAMTS-13)結(jié)構(gòu)及功能

vWF除作為Ⅷ因子載體蛋白的功能外，還可介導(dǎo)血小板在高剪應(yīng)力條件下于損傷血管處黏附、聚集。其單體通過二硫鍵形成超大vWF(UL-vWF)多聚體，vWF缺乏，機(jī)體易出血，但若血循環(huán)中有過多UL-vWF，則會(huì)導(dǎo)致小血管中彌漫性vWF富集型微血栓形成。ADAMTS-13主要由肝臟星形細(xì)胞合成并釋放入血，但近來研究表明腎小管上皮細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞亦可合成釋放有活性的ADAMTS-13，調(diào)節(jié)局部的凝血功能［1］。ADAMTS-13基因位于9q34染色體，由信號(hào)肽、前肽(P)、M結(jié)構(gòu)域、D結(jié)構(gòu)域、T1(TSR)、C區(qū)、S結(jié)構(gòu)域、T2-T8(7TSRs)、2CUB結(jié)構(gòu)域組成，編碼含1427個(gè)氨基酸殘基的前體蛋白。S結(jié)構(gòu)域還是抗ADAMTS-13抗體結(jié)合區(qū)域，該結(jié)構(gòu)域缺失的AD-AMTS-13變異型不能被IgG識(shí)別，或許可為自身免疫性TTP提供新的治療手段。

1.2ADAMTS-13缺乏與TTP的發(fā)生

ADAMTS-13缺乏致UL-vWF介導(dǎo)血小板與損傷血管內(nèi)皮黏附并聚集，微血管中形成大量vWF富集型血栓，引起血小板減少、血栓性溶血性貧血等臨床表現(xiàn)，故現(xiàn)認(rèn)為TTP的發(fā)生主要與AD-AMTS-13的缺乏有關(guān)。綜合文獻(xiàn)報(bào)道，TTP的年發(fā)病率為1/100萬～4/100萬［2］，其中只有Terrell等［2］的研究將AD-AMTS-13缺乏作為診斷TTP的標(biāo)準(zhǔn)，得出年發(fā)病率為1.74/100萬，女性較好發(fā)，約為男性的2～3倍，30～50歲為好發(fā)年齡。一些大組的TTP患者的臨床檢測中，嚴(yán)重ADAMTS-13缺乏的檢出率為33%～100%，這可能由于檢測方法及病例選擇的不同造成，例如排除肌酐＞309μmol/L的患者，檢出率可高于90%。

1.3TTP分類

現(xiàn)認(rèn)為有2種原因可導(dǎo)致ADAMTS-13缺乏:自身免疫性和基因變異即遺傳性。其中自身免疫性占90%左右。

1.3.1自身免疫性TTP

自身免疫性TTP以出現(xiàn)抗AD-AMTS-13抗體，使ADAMTS-13失去裂解UL-vWF功能為特點(diǎn)。抗體結(jié)合于ADAMTS-13的S結(jié)構(gòu)域。Ferrari等［3］研究了IgG亞群種類及對(duì)預(yù)后的影響，發(fā)現(xiàn)同一患者中可為單種IgG亞群，也可出現(xiàn)多種亞群，以IgG4最多(90%)，依次為IgG1(52%)、IgG2(50%)和IgG3(33%)，IgG4與IgG1濃度呈負(fù)相關(guān)，IgG4濃度越高提示TTP越容易復(fù)發(fā)。臨床上主要表現(xiàn)為乏力、皮膚瘀點(diǎn)瘀斑、頭痛，伴或不伴嗜睡、局部神經(jīng)癥狀，若不及時(shí)治療，會(huì)出現(xiàn)痙攣發(fā)作、昏迷等。顯著的血小板減少、血栓性溶血性貧血、神經(jīng)癥狀多為疾病晚期表現(xiàn)，ADAMTS-13檢測有利于早期診斷疾病。多數(shù)患者中，抗ADAMTS-13抗體產(chǎn)生的原因不明，現(xiàn)認(rèn)為HIV感染、噻氯吡啶的應(yīng)用可能與自身抗體產(chǎn)生相關(guān)，氯吡格雷不增加TTP的危險(xiǎn)性，其他可引起TMA的疾病(結(jié)締組織病、轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤等)及藥物(奎寧、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、化療藥物等)并不引起ADAMTS-13缺乏。

1.3.2遺傳性TTP

又稱Upshaw-Schulman綜合征，大多數(shù)患者出生時(shí)高膽紅素血癥，可有血小板減少或溶血性貧血，甚至中風(fēng)。新生兒期后血小板減少、溶血性貧血等臨床癥狀多由發(fā)熱、感染、腹瀉、外傷、手術(shù)及懷孕等誘發(fā)，并對(duì)血漿輸注或血漿置換敏感?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)55種以上突變，涉及ADAMTS-13所有結(jié)構(gòu)域，主要集中在M-D-T1-C-S結(jié)構(gòu)域。遺傳性TTP還可合并H因子的突變。

1.4TTP與腎臟損害

過去認(rèn)為TTP主要累及腦，產(chǎn)生痙攣發(fā)作等臨床表現(xiàn)，現(xiàn)證明TTP亦可累及腎臟，但腎功能損害在TTP的頻率及嚴(yán)重程度仍存在爭議。一般來說，對(duì)于自身免疫性TTP，腎功能損害較輕，少尿、水腫、高血壓及需透析治療者比較少見，如患者出現(xiàn)上述癥狀，必須重新核實(shí)TTP診斷，尋找其他可能的病因;對(duì)于遺傳性TTP，可并發(fā)急性腎功能損害，通過血漿置換等治療，大多可逆，但反復(fù)臨床或亞臨床微血管性血栓形成，可進(jìn)展為慢性腎功能衰竭，因此針對(duì)遺傳性TTP，治療急性腎衰竭的同時(shí)應(yīng)防治不可逆性腎臟損害。

2溶血性尿毒癥綜合征(HUS)

溶血性尿毒癥綜合征(HUS)主要因不同機(jī)制導(dǎo)致血管內(nèi)皮受損，微循環(huán)中血栓形成，以微血管病性溶血性貧血(Coombs試驗(yàn)為陰性)、血小板減少、腎臟損傷(急性腎功能衰竭)為主要特點(diǎn)，10%～30%的患者亦會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。HUS患者血清中ADAMTS-13活性正常，也不存在抗ADAMTS-13抗體，由此與TTP區(qū)分。

2.1典型HUS

又稱為D+HUS，年發(fā)病率為1/10萬～2/10萬，小于5歲兒童中年發(fā)病率為6.1/10萬，主要繼發(fā)于產(chǎn)志賀毒素大腸埃希菌(STEC)或痢疾志賀菌1型感染。STEC屬腸出血型大腸埃希菌(EHEC)，主要血清型為O157:H7，典型臨床表現(xiàn)為血性腹瀉后1周左右出現(xiàn)血小板減少、微血管病性溶血性貧血和氮質(zhì)血癥。但也有25%的患者不會(huì)出現(xiàn)腹瀉的前驅(qū)癥狀，55%～70%有急性腎衰竭表現(xiàn)，經(jīng)治療70%以上患者的腎功能可恢復(fù)［1］。過去一直認(rèn)為其發(fā)病機(jī)制為志賀毒素使靶細(xì)胞如血管內(nèi)皮細(xì)胞蛋白合成受損，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞死亡，血管內(nèi)皮受損從而活化血小板和凝血系統(tǒng)使血栓形成或志賀毒素直接損傷腎小球系膜細(xì)胞和小管上皮細(xì)胞，導(dǎo)致急性腎功能不全?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，D+HUS發(fā)生同時(shí)也與補(bǔ)體旁路途徑的過度激活有關(guān)。在一組17例(D+HUS)患兒的臨床研究中，Thurman等［4］測得Bb和末端補(bǔ)體復(fù)合物(SC5b-9)均在發(fā)病后明顯升高，1個(gè)月左右回降至正常，但其濃度與腎臟損害的嚴(yán)重性及對(duì)預(yù)后的影響仍需進(jìn)一步證明。Orth等［5］則證實(shí)了志賀毒素可通過與H因子結(jié)合，使補(bǔ)體旁路途徑過度激活，損傷血管內(nèi)皮。HUS也可繼發(fā)于肺炎鏈球菌感染，其分泌的神經(jīng)氨酸苷酶裂解紅細(xì)胞、血小板、腎小球內(nèi)皮細(xì)胞表明的唾液酸殘基，使Thomsen-Freidenreich抗原(TF抗原)暴露，產(chǎn)生IgM，抗原抗體相互作用損傷紅細(xì)胞、血小板及內(nèi)皮細(xì)胞。SP-HUS的Coombs試驗(yàn)為陽性。

2.2非典型HUS

非典型HUS(aHUS)又稱(D-HUS)，占HUS的10%，年發(fā)病率2/100萬，所有年齡段均可發(fā)病，以成人為主，區(qū)別于典型HUS，aHUS無明顯腹瀉的前驅(qū)癥狀。aHUS總體預(yù)后不佳，病死率為25%，50%左右患者進(jìn)展到ESRD。aHUS分為家族型和散發(fā)型，散發(fā)型患者的發(fā)病可有誘因，如HIV感染、器官移植、懷孕、腫瘤、抗腫瘤藥物、免疫抑制劑(環(huán)孢素、他克莫司等)、抗血小板藥物的使用，但近50%的散發(fā)型者為特發(fā)性?，F(xiàn)認(rèn)為無論家族型或散發(fā)型aHUS多以補(bǔ)體系統(tǒng)蛋白基因突變?yōu)榛A(chǔ)，50%～60%的aHUS已發(fā)現(xiàn)基因突變，這也是現(xiàn)今TMA研究的熱點(diǎn)之一，其關(guān)鍵為補(bǔ)體旁路途徑C3轉(zhuǎn)化酶(C3bBb)功能的失調(diào)，使該途徑過度激活，通過補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用，損傷血管內(nèi)皮。突變基因涉及補(bǔ)體調(diào)節(jié)因子和補(bǔ)體成分，具有多為雜合突變和不完全外顯性的特點(diǎn)。

2.2.1補(bǔ)體調(diào)節(jié)因子

補(bǔ)體調(diào)節(jié)因子包括補(bǔ)體因子I(CFI)、補(bǔ)體因子F(CFH)和膜輔因子蛋白(MCP/CD46)。CFI為絲氨酸蛋白酶，通過降解C3b、C4b，調(diào)節(jié)補(bǔ)體激活途徑，其基因突變影響CFI的分泌及活性［6］。MCP為CFI作用的輔因子，該基因突變占aHUS的10%～15%。CFH基因突變最為多見，大于80種突變類型已被確定，占家族型aHUS的40%～45%，占散發(fā)型的10%～20%。CFH可與補(bǔ)體因子B(CFB)競爭性識(shí)別C3b，阻礙C3轉(zhuǎn)化酶(C3bBb)形成，同時(shí)加速C3bBb的降解及作為CFI的輔因子發(fā)揮抑制旁路途徑激活的作用。其功能區(qū)在CFH的N端，C端則與基膜和內(nèi)皮的黏多糖相連接。突變多發(fā)生在C端，導(dǎo)致內(nèi)皮表面突變型CFH密度下降，無法發(fā)揮N端相關(guān)作用。游離的突變型又可阻礙正常CFH與內(nèi)皮連接，故即使有50%CFH正常，也會(huì)導(dǎo)致aHUS發(fā)生［6］。接近6%～10%的aHUS患者體內(nèi)存在抗CFH抗體，有研究者將其稱為自身免疫型HUS，主要累及兒童，不同于其母親為CFHR1及CFHR3基因雜合突變型，患者為CFHR1/3純合缺失，產(chǎn)生抗CFHR1/3抗體。CFHR1～5為與CFH基因序列有高度相似性的蛋白?？贵w主要作用于CFH的C端，阻礙CFH相關(guān)功能，又稱為DEAP-HUS。

2.2.2補(bǔ)體成分

補(bǔ)體成分突變包括補(bǔ)體因子B(CFB)和C3突變。相對(duì)于補(bǔ)體調(diào)節(jié)因子突變是功能缺失性突變，補(bǔ)體成分突變則是功能獲得性突變。Goicoechea等［7］研究了2個(gè)家系的aHUS患者發(fā)現(xiàn)，aHUS的發(fā)生與CFB的突變相關(guān)(F286L和K323E)，突變型有高度C3b親和力，增加了C3轉(zhuǎn)化酶(C3bBb)的形成，及對(duì)于補(bǔ)體調(diào)節(jié)因子有較強(qiáng)抵抗力，促使旁路途徑過度激活。2009年Roumenina等［8］報(bào)道了另2種突變型(D254G和K325N)。Frémeaux-Bacchi等［9］研究了14例低C3的aHUS患者，發(fā)現(xiàn)了9種C3突變型，大多突變型阻礙CFH、MCP與C3b的連接，從而抑制C3b降解。

2.2.3其他

近來也有研究指出5%的aHUS患者是由于THBD基因突變導(dǎo)致其編碼的凝血酶調(diào)節(jié)蛋白(TM)功能異常。TM是抗凝系統(tǒng)的調(diào)節(jié)蛋白，還可直接或間接影響C3轉(zhuǎn)化酶活性［10］。新近又有研究指出CFHR1缺失不但可致抗CFH抗體形成，還可致補(bǔ)體終末途徑過度激活，因?yàn)镃FHR1可抑制C5轉(zhuǎn)化酶活性及鞏膜復(fù)合體的形成［11］。

3其他TTP和HUS

一些其他疾病也可導(dǎo)致TMA的發(fā)生，如自身免疫性疾病(SLE、抗磷脂抗體綜合征)、HIV感染、器官移植、轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤、懷孕期間的HELLP綜合征、藥物使用(5種常報(bào)道藥物:環(huán)孢素、他克莫司、絲裂霉素、奎寧和噻氯吡啶)等。我科回顧性研究了1998—2006年32例患者，27例為繼發(fā)性，其中SLE15例，被認(rèn)為是主要繼發(fā)因素［12］。這些原發(fā)疾病有些可能為自身免疫性TTP或散發(fā)性aHUS的誘因，但多數(shù)病理生理機(jī)制尚未明確，需要進(jìn)一步的臨床和實(shí)驗(yàn)室研究。

根據(jù)發(fā)病機(jī)制的不同，TMA具體分類見表1。

表1TMA分類致病因子致病機(jī)制病因TTPADAMTS-13抗ADAMTS-13抗體噻氯吡啶、HIV感染、特發(fā)性(占大多數(shù))ADAMTS-13基因突變遺傳性(AR1))感染后HUSD+HUS志賀毒素細(xì)菌感染產(chǎn)志賀毒素大腸埃希菌或痢疾志賀菌1型SP-HUS2)TF抗原細(xì)菌感染肺炎鏈球菌D-HUS(aHUS)CFHCFH基因突變遺傳性3)(AD4))抗CFH抗體獲得性MCPMCP基因突變遺傳性3)(AD)CFICFI基因突變遺傳性3)(AD)CFBCFB基因突變遺傳性3)(AD)C3C3基因突變遺傳性3)(AD)TMTHBD基因突變遺傳性CFHR1CFHR1缺失遺傳性其他TTP和HUS未明未明自身免疫疾病、HIV感染、器官移植、轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤、HELLP綜合征、藥物等注:1)AR:常染色體隱性遺傳;2)SP-HUS:肺炎鏈球菌相關(guān)性溶血尿毒癥綜合征;3)不完全外顯性;4)AD:常染色體顯性遺傳TMA是一組多系統(tǒng)受累性疾病，自身免疫性疾病、器官移植、轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤等引發(fā)的TTP和HUS的發(fā)病機(jī)制還有待進(jìn)一步明確。該組疾病臨床早期病死率高，需要臨床醫(yī)生早期診斷，早期行血漿置換和血漿治療。