準實驗設計方法在疫苗評價中的應用

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【摘要】在疫苗上市后效果觀察中，準實驗設計應用更廣泛。本文對非均衡組設計、中斷時間序列設計、回歸點位移設計和回歸中斷設計等準實驗設計方法在疫苗效果評價中的應用予以簡要介紹。

【關鍵詞】實驗設計;準實驗設計;疫苗;效果

實驗設計(experimentaldesign)常被視為研究設計的“金標準”(goldstandard)，因其具有最強的內部有效性(internalvalidity)，可回答觀察到的改變是否歸因于“疫苗”而不是其他原因引起的，即可作因果關系推論。實驗研究遵循隨機、對照和重復三原則。疫苗上市前免疫原性和保護效果的證據主要來源于隨機化對照實驗(randomizedcontrolledtrial，RCT)［1］。但疫苗上市后現場效果觀察中，隨機化對照設計很難實施，因此準實驗設計(quasi-experimentaldesign)要比隨機對照設計應用更廣泛?，F對準實驗設計方法在疫苗效果評價中的應用予以闡述。

1準實驗設計的特點

準實驗設計缺少實驗設計主要因素———隨機化，有時也無對照，內部有效性低于實驗設計研究。準實驗設計的特點包括:(1)如果沒有隨機化分組，兩組可能不均衡，當接受項目的人和沒有接受的人之間有預先存在的差異時，群體結果的差異就可能因此產生且與干預無關;(2)如果未設立對照組，不在研究者控制下的過程和事件對結果的影響是無法控制的，即混雜作用無法控制;(3)某些個體較其他成員可能更有興趣參與干預項目，造成兩組不均衡，如選取志愿者為試驗組，則產生志愿者偏倚;(4)干預項目所處環(huán)境中自然發(fā)生的效應(即內在變化)不可避免地影響到項目效果，尤其在前后比較設計時。

2準實驗設計的常用方法

針對非隨機對照設計的數據分析，重點在于如何正確地估計和平衡兩組之間由于非隨機化引起的不受控制的差異，可采用:(1)通過限制、個體配對、頻數配比或傾向得分匹配(propensityscorematching，PSM)建立可比的對照組;(2)分層分析和多變量分析等統(tǒng)計方法達到組間均衡;(3)準實驗設計相應的分析方法，如非均衡組設計(nonequivalentgroupsdesign，NEGD)、中斷時間序列設計(interruptedtimeseries(ITS)design)、回歸點位移設計(regressionpointdisplacementdesign，RPDD)和回歸中斷設計(regressiondiscontinuitydesign，RDD)等。本文主要介紹NEGD、ITS、RPDD和RDD設計原理、分析思路及在疫苗效果評價中的應用。

2.1非均衡組設計

NGED的對照組為非隨機選取的，即非隨機對照組。在干預前對兩組進行基線調查，試驗組給予干預措施，經過一段時間，如3個月、半年或一年，進行結果測量。NEGD是最常用的準實驗設計，由于沒有實施隨機化分組，兩組基線可能不均衡，干預前兩組的結果變量存在差異d1;干預后兩組存在差異d2，而實際的干預凈效果是d2－d1，統(tǒng)計分析時要考慮基線差異d1。為評價水痘疫苗的接種效果，在某人群接種水痘疫苗，將另一未接種人群作為對照，在接種前和接種后2周分別測量接種組和未接種組體內血清IgG抗體水平，評價接種水痘疫苗是否提高了體內IgG抗體水平。這是一個典型的NEGD，用差中差(difference-in-differences，DID)分析可平衡由于非隨機對照引起的基線差異和控制混雜因素的影響，得出疫苗接種的凈效果。但已經發(fā)表的文獻多未進行相應的統(tǒng)計學處理［2］。

2.2中斷時間序列設計

ITS分析是考慮了干預實施前序列上升或下降趨勢后，估計干預效果，評價干預措施的有效性。時間序列是在一個相等的時間間隔里，連續(xù)測量某一結果變量，產生時間序列數據Yt，可解釋序列的變化趨勢。在觀察序列的某一時間點，實施某干預措施(如疫苗接種)，時間序列中斷且趨勢發(fā)生了改變，則為中斷時間序列。ITS設計可分析一個干預措施是如何影響時間序列的，同時平衡了干預實施前序列的上升或下降趨勢。ITS的分析通過對時間序列、干預前后、干預后序列的巧妙編碼，用一般線性回歸模型構造出干預前后斜率的改變量(changeinslope)以及在干預時間點，干預前后水平的改變量(changeinlevel)，以評價項目的干預效果［3］。例如，某市于2002年開展乙肝疫苗大規(guī)模免疫接種［4］，現收集該市1992－2013年乙肝報告發(fā)病率，評價疫苗接種效果。干預前10年(1992－2001年)乙肝報告發(fā)病率呈緩慢下降趨勢，干預后12年(2002－2013年)發(fā)病率呈快速下降趨勢，分析時要考慮在干預前乙肝報告發(fā)病率已呈下降趨勢這一事實。因此，使用ITS分析方法比較干預前后發(fā)病率的斜率改變量是否有統(tǒng)計學意義，同時比較在干預點(2002年)干預前后發(fā)病率的水平改變量是否有統(tǒng)計學意義，斜率和水平改變量表示干預前后乙肝疫苗接種的效果。

2.3回歸中斷設計

RDD被認為具有很高內部效度的設計，從論述病因角度，RDD最接近RCT的設計和最具倫理性［5］。選擇一個與干預效果有關的變量，并在基線對其進行測量(pre-test)，得到每個受試對象的測量值，根據專業(yè)知識，找到該測量值的一個“分割點”(cutoff)，稱為C值，據C值劃分試驗組和對照組，如在C值以上的受試對象為試驗組，等于或小于C值的為對照組;或在C值以下的為試驗組，余為對照組。試驗組給予干預措施，經過1年或2年，測量干預后與干預效果有關的變量(post-test)。例如，對某一人群檢測乙型肝炎IgG抗體，根據專業(yè)確定“分割點”值后，對IgG抗體在cutoff點以下的人，接種乙型肝炎疫苗，兩周后檢測乙型肝炎IgG抗體，評價乙型肝炎疫苗的免疫效果。RDD適合乙型肝炎IgG抗體低的人群，因為這些人最需要干預且效果最好。由于在“分割點”鄰近的受試對象基線特征很相似，在cutoff點相鄰兩組結果變量的差異是干預效果的有效估計。從方法學角度，設計和實施很好的RDD，內部有效性可以與隨機實驗媲美;但研究者不常使用RDD，可能是部分干預項目的cutoff值不是很好確定或研究者不熟悉這種設計和統(tǒng)計方法。

2.4回歸點位移設計

RPDD實際是試驗前后比較設計，接受干預的單位是整個社區(qū)或某一人群的亞人群，屬于社區(qū)水平評價干預措施的方法。RPDD只有一個社區(qū)或亞人群為試驗組，選取多個可比的社區(qū)或亞人群為對照組;在基線和干預后測量干預效果指標，分析的結果變量往往是官方公布的指標，如國內生產總值(GDP)、失業(yè)率和基尼系數等，因此，RPDD是最經濟、簡單和有效的干預措施評價方法。使用RPDD評價EV71疫苗降低手足口病發(fā)病率的效果，如選取某縣為試驗點，通過健康教育、人群動員和提供防護措施，在試驗縣于手足口病(HFMD)流行前大面積接種EV71疫苗，選取20個左右可比的鄰近縣為對照組，構建協(xié)方差分析(ANCOVA)模型，比較試驗縣和對照縣的HFMD報告發(fā)病率(通過傳染病網絡直報得到)，以評價EV71疫苗預防手足口病的有效性。準實驗設計方法還包括替代試驗前測量設計(proxypretestdesign，PPD)、獨立樣本試驗前后設計(separatepre-postsamplesdesign，SPPSD)、雙試驗前測量設計(doublepretestdesign，DPD)、交換重復設計(switchingreplicationdesign，SRD)、非均衡因變量設計(nonequivalentdependentvariables(NEDV)design)和模式配比NEDV(patternmatchingNEDV)設計等。這些方法在干預效果評價中的作用正在被人們認識，并將發(fā)揮重要的作用，尤其在干預項目不能隨機化分組和無法設立對照組的情況下。

參考文獻

［2］李燕，安志杰，劉燕敏，等．中國3個縣5歲以下兒童接種1劑次水痘疫苗免疫原性研究［J］．中國疫苗和免疫，2016，22(4):371－374，365．

［4］邵華，王琦琦，胡躍華，等．中斷時間序列分析及其在公共衛(wèi)生領域中的應用［J］．中華流行病學雜志，2015，36(9):1015－1017．

作者：于石成 殷大鵬 單位：中國疾病預防控制中心流行病學辦公室