視神經(jīng)炎伴病毒感染患兒的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

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［摘要］目的:探討臨床藥師在視神經(jīng)炎伴病毒感染患兒治療中的作用，為兒童視神經(jīng)炎治療中的藥物選用提供參考。方法:臨床藥師運(yùn)用藥學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)和最新的臨床研究證據(jù)，參與1例視神經(jīng)炎伴病毒感染患兒的藥學(xué)監(jiān)護(hù)實(shí)踐，協(xié)助臨床調(diào)整治療方案，并對(duì)患兒家屬進(jìn)行用藥教育。結(jié)果:通過(guò)臨床藥師的藥學(xué)監(jiān)護(hù)實(shí)踐，臨床醫(yī)師及時(shí)合理地調(diào)整用藥方案，改變了不合理的用藥習(xí)慣，保障了患兒用藥安全。患兒經(jīng)過(guò)治療，病情好轉(zhuǎn)出院。結(jié)論:臨床藥師實(shí)施藥學(xué)監(jiān)護(hù)，可優(yōu)化藥物治療方案，促進(jìn)激素及抗病毒藥物等在兒童病毒感染誘發(fā)相關(guān)視神經(jīng)炎治療中的合理應(yīng)用。

［關(guān)鍵詞］臨床藥師;兒童;病毒感染;視神經(jīng)炎;藥學(xué)服務(wù)

1病例資料

患兒男，5歲6個(gè)月，體質(zhì)量27kg。2周前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)頭暈，病初無(wú)頭痛，無(wú)視物模糊，無(wú)嘔吐、腹瀉，無(wú)發(fā)熱，無(wú)意識(shí)障礙等，數(shù)小時(shí)后患兒訴視物模糊，頭暈好轉(zhuǎn)，不伴頭痛及意識(shí)障礙，對(duì)話應(yīng)答正常，走路正常，無(wú)發(fā)熱、嘔吐，家屬當(dāng)時(shí)未予重視。之后患兒仍反復(fù)訴視物模糊，無(wú)明顯好轉(zhuǎn)并加重。第10天至當(dāng)?shù)匮劭漆t(yī)院就診，行相關(guān)眼科檢查示:雙眼視乳頭水腫、隆起，正常生理凹陷變淺，雙眼黃斑區(qū)視網(wǎng)膜形態(tài)結(jié)構(gòu)未見(jiàn)明顯異常。眼科醫(yī)院未予特殊治療。家屬又至當(dāng)?shù)乜h人民醫(yī)院就診，完善頭顱MRI示:兩側(cè)腦室旁異常信號(hào)，考慮脫髓鞘病變可能，予以青霉素(劑量不詳)及地塞米松(5mg，qd，ivgtt)治療3d，治療效果不理想，隨即轉(zhuǎn)院就診。完善視覺(jué)誘發(fā)電位(VEP)示:雙眼分別閃光刺激，右側(cè)P100潛伏期延長(zhǎng)，雙側(cè)波形分化及重復(fù)性尚可。入院查體:體溫(T)36.2℃，心率(HR)100次/分，呼吸頻率(RR)22次/分，血壓(BP)112/60mmHg?；純阂话銧顩r良好，精神一般，呼吸平穩(wěn)。雙側(cè)瞳孔等大等圓，雙側(cè)對(duì)光反射(+)。雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音。心音有力，律齊。雙側(cè)巴氏征(－)，無(wú)感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)障礙，全身淺表淋巴結(jié)未及腫大，無(wú)大小便失禁。入院診斷:視神經(jīng)炎。

2治療過(guò)程及藥學(xué)監(jiān)護(hù)

患兒住院共17d，入院前完善相關(guān)眼底檢查、VEP、三大常規(guī)、腰椎穿刺、肝腎功、大腦和眼眶磁共振成像等。入院期間予甲潑尼龍琥珀酸鈉注射液250mg，q12h［約20mg/(kg•d)］靜脈滴注沖擊治療，每3d劑量減半;靜脈滴注丙種球蛋白(IVIG)1g/(kg•d)，連用2d;甘露醇0.5g/kg，q12h(6月13－18日)至0.5g/kg，qd(6月19－21日)用于減輕視乳頭水腫。住院第3天，EBV抗體檢查顯示EBV-CA-IgG及EBV-NA陽(yáng)性，提示EBV感染，請(qǐng)臨床藥師會(huì)診制定抗病毒治療方案。藥師建議不啟用抗病毒藥物治療。第12天，回報(bào)單純皰疹病毒(HSV)IgG陽(yáng)性，IgM弱陽(yáng)性，藥師建議啟用阿昔洛韋(ACV)注射液抗HSV感染，劑量10mg/kg，ivgtt，q8h，連用5d。另外，在患兒住院期間，輔以營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)藥物支持治療。治療期間監(jiān)測(cè)患兒心功能、血壓、腎功能等。經(jīng)過(guò)17d的住院治療，患兒從視近物模糊不清到視近物明顯好轉(zhuǎn)，約10m內(nèi)視物可，無(wú)感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)等障礙，無(wú)發(fā)熱、嘔吐、頭暈、頭痛等，胃納可，睡眠可，大小便正常，患兒病情好轉(zhuǎn)予以出院。出院帶藥:甲潑尼龍片24mg/d，qd口服(建議服藥時(shí)間:早晨8點(diǎn))，阿昔洛韋片每次0.2g，每天5次(白天間隔4h)口服。

2.1視神經(jīng)炎的治療

2.1.1視神經(jīng)炎的類(lèi)型及發(fā)病特點(diǎn)

［2］目前，視神經(jīng)炎的分型大體包括特發(fā)性視神經(jīng)炎、感染性和感染相關(guān)性視神經(jīng)炎、自身免疫性視神經(jīng)病以及其他無(wú)法歸類(lèi)的視神經(jīng)炎四大類(lèi)。其中，特發(fā)性視神經(jīng)炎又包括以下三種:(1)特發(fā)性脫髓鞘性視神經(jīng)炎(IDON)，亦稱(chēng)經(jīng)典多發(fā)性硬化相關(guān)性視神經(jīng)炎(MS-ON)，特點(diǎn)為20～50歲人群居多，男女比例為1∶3，大多單眼起病，部分患者眼部移動(dòng)伴隨疼痛;(2)視神經(jīng)脊髓炎相關(guān)性視神經(jīng)炎(NMO-ON)，特點(diǎn)為雙眼同時(shí)或相繼發(fā)生，有迅速而嚴(yán)重的視力下降，部分出現(xiàn)視乳頭水腫，預(yù)后差;(3)其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病相關(guān)性視神經(jīng)炎，特點(diǎn)為雙眼同時(shí)發(fā)生，伴視乳頭水腫，預(yù)后好。而感染性和感染相關(guān)性視神經(jīng)炎中病毒感染可以作為特發(fā)性O(shè)N的誘發(fā)因素，因此感染相關(guān)性視神經(jīng)炎在概念和分類(lèi)上與IDON有重疊之處，有待今后大規(guī)模病例研究進(jìn)一步明確。病毒感染亦是兒童罹患ON的主要誘因，根據(jù)該患兒發(fā)病特點(diǎn)，可以判斷為由病毒感染誘發(fā)的其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病相關(guān)性視神經(jīng)炎。ON通常是單眼起病，而在大約10%的病例中，雙眼會(huì)出現(xiàn)癥狀。流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果表明雙側(cè)視神經(jīng)炎更常見(jiàn)于12～＜15歲的兒童，更常見(jiàn)于亞洲及南非黑人患者［3］。兒童以特發(fā)性O(shè)N為最常見(jiàn)的病因類(lèi)型，并伴隨視神經(jīng)乳頭炎為主要臨床特征，大多數(shù)視神經(jīng)炎患兒在就診時(shí)視力下降更嚴(yán)重，但其視力結(jié)局良好，僅約20%的患兒將持續(xù)存在視功能的受損［4］。

2.1.2視神經(jīng)炎治療方案分析

患兒入院視神經(jīng)炎診斷明確，腰椎穿刺不是視神經(jīng)炎必要的診斷性試驗(yàn)，但應(yīng)考慮用于非典型病例患者(例如有雙眼表現(xiàn)，年齡＜15歲或有提示感染癥狀的患者)。住院當(dāng)天行腰椎穿刺檢查:(1)腦脊液(CSF)無(wú)色，清澈，無(wú)凝固物，無(wú)紅細(xì)胞，WBC1×106/L。CSF-IgG3.96mg/L，CSF-IgA2.95mg/L，CSF-IgM0.54mg/L。(2)CSF體液蛋白定量517.30mg/L，腺苷脫氨酶2U/L，體液糖定量3.60mmol/L，體液氯化物116.00mmol/L。(3)CSF涂片細(xì)菌、真菌、隱球菌未找到。(4)其他:血常規(guī)、CRP、PCT正常，不考慮細(xì)菌感染及真菌感染。目前皮質(zhì)類(lèi)固醇藥物是非感染性視神經(jīng)炎急性期治療的首選用藥［2］。有研究證實(shí)口服治療可能對(duì)急性視神經(jīng)炎的短期或長(zhǎng)期視功能結(jié)果無(wú)影響，并可能增加復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，因而不推薦口服潑尼松作為初始治療［5］。同時(shí)，一些證據(jù)表明靜脈用皮質(zhì)類(lèi)固醇藥物能延遲MS的發(fā)病，并在一定程度上促進(jìn)視功能的恢復(fù)［6］。考慮該患兒的疾病特點(diǎn)，結(jié)合國(guó)內(nèi)患者的臨床特點(diǎn)，參考?xì)W洲神經(jīng)病學(xué)會(huì)、中國(guó)視神經(jīng)脊髓炎診斷治療指南以及國(guó)外關(guān)于NMO治療的權(quán)威性述評(píng)，在考慮所有可能的獲益和風(fēng)險(xiǎn)之后，決定予以靜脈使用類(lèi)固醇，控制視神經(jīng)炎的發(fā)作。啟用常規(guī)劑量的甲潑尼龍琥珀酸鈉注射液2mg/(kg•d)靜脈滴注(6.10～6.12)。第2天眼科會(huì)診，查體雙眼視神經(jīng)乳頭邊界模糊，視乳頭周?chē)芤?jiàn)充血，診斷為視乳頭炎。同意目前采取的全身激素治療方案。入院第4天，患兒視物較前稍好轉(zhuǎn)，1m內(nèi)視物尚可，視遠(yuǎn)物仍然模糊不清，小劑量激素治療效果不理想。第5天頭顱MRA示雙側(cè)視神經(jīng)異常信號(hào)，視神經(jīng)炎可能，頭顱MRA未見(jiàn)明顯異常?？紤]到兒童發(fā)生MS的風(fēng)險(xiǎn)更低，故對(duì)成人治療方案進(jìn)行一些調(diào)整是合理的。有個(gè)案報(bào)道激素減量過(guò)快會(huì)導(dǎo)致兒童視力下降并復(fù)發(fā)［7］。因此，相較成人ON的激素治療方案，臨床采用了較慢的激素減量速度?；純喝朐旱?天，臨床啟用大劑量激素沖擊治療，封閉免疫。甲潑尼龍琥珀酸鈉注射液聯(lián)合IVIG后，激素逐漸減量直至出院后換為口服甲潑尼龍片。在啟用大劑量激素沖擊免疫治療的同時(shí)，啟用了IVIG。治療共識(shí)以及Uptodate推薦，IVIG用于糖皮質(zhì)激素治療無(wú)效的少數(shù)患者。因此，該治療案例IVIG的啟用以及啟用時(shí)機(jī)有待考究，對(duì)于IVIG的應(yīng)用仍需要大量的臨床對(duì)照實(shí)驗(yàn)來(lái)證明其確切的有效性。但是，通過(guò)本案例可以看到，大劑量激素沖擊治療，劑量遞減聯(lián)合大劑量免疫球蛋白的應(yīng)用或許可加速起效，改善預(yù)后，并可減少部分激素的劑量，在一定程度上有助于患兒病情的改善。

2.2病毒感染的治療

2.2.1EB病毒

(EBV)感染治療方案分析患兒入院第3天(6月12日)的EBV抗體檢查顯示EBV-CA-IgG406U/mL，EBV-NA＞600U/mL，提示EBV既往感染，為感染潛伏期。根據(jù)治療原則，初次EBV感染患者幾乎不需要支持治療以外的其他治療。大部分EBV初次感染者能順利康復(fù)，并產(chǎn)生持久的高水平免疫力［8］。但是，當(dāng)機(jī)體免疫功能受到抑制，某些因素會(huì)促發(fā)EBV再激活。EBV原發(fā)感染的臨床表現(xiàn)有:神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)綜合征，包括吉蘭-巴雷綜合征、面神經(jīng)麻痹、腦膜腦炎、無(wú)菌性腦膜炎、橫貫性脊髓炎、周?chē)窠?jīng)炎和視神經(jīng)炎等。而此時(shí)，該患兒接受大劑量激素以及IVIG封閉免疫治療，免疫功能受到抑制。臨床發(fā)出會(huì)診詢問(wèn)抗病毒感染治療方案，是否需要防治EBV潛伏感染再激活，是否有必要使用更昔洛韋(GCV)進(jìn)行治療。藥師通過(guò)查閱相關(guān)指南和文獻(xiàn)資料，總結(jié)抗EBV藥物使用要點(diǎn)［8-9］:(1)與其他常見(jiàn)的皰疹病毒相比，疾病再激活不是EBV的突出問(wèn)題。(2)對(duì)于EBV感染急性期，ACV或GCV等藥物通過(guò)抑制病毒多聚酶、終止DNA鏈的延伸而產(chǎn)生抗病毒作用?？共《局委熆梢越档筒《緩?fù)制水平和咽部排泌病毒時(shí)間，但并不能減輕病情嚴(yán)重程度、縮短病程和降低并發(fā)癥的發(fā)生率。(3)根據(jù)新譯第44版《熱病》等資料提示，EBV感染，不需要使用ACV進(jìn)行抗病毒治療，如有扁桃體梗阻，CNS并發(fā)癥或脾破裂危險(xiǎn)患者可用糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療。ACV對(duì)EBV潛伏性感染無(wú)效，其主要效果為在感染急性期短期抑制病毒排出，但無(wú)顯著臨床獲益。(4)GCV是一種廣譜抗病毒藥物，能夠?qū)BV聚合酶的產(chǎn)生形成抑制作用，同時(shí)滲入EBV和患兒細(xì)胞DNA中，從而抑制EBV-DNA合成增生，阻滯患兒病情延續(xù)，其在病毒感染細(xì)胞內(nèi)濃度可以高于非感染細(xì)胞100倍，但仍然不能徹底防止?jié)摲腥镜脑侔l(fā)。此外，GCV應(yīng)用于12歲以下小兒患者病毒感染的臨床經(jīng)驗(yàn)有限，使用前應(yīng)充分權(quán)衡利弊。(5)根據(jù)患兒目前的疾病診斷及檢驗(yàn)指標(biāo)，患兒現(xiàn)為EBV感染潛伏期，并不是此次視神經(jīng)炎誘發(fā)因素。綜上所述，藥師建議不啟用抗病毒藥物作為防治EBV感染潛伏期再激活的預(yù)防性應(yīng)用。

2.2.2HSV感染治療方案分析

6月21日(入院第12天)回報(bào)HSV-IgG檢查結(jié)果示HSV-IgG(+)，HSV-IgM弱陽(yáng)性，提示該患兒為HSV感染急性期。初步可判定HSV感染為此次患兒視神經(jīng)炎的主要誘發(fā)因素，需要積極進(jìn)行HSV感染相關(guān)的抗病毒治療。根據(jù)新譯第44版《熱病》推薦，阿昔洛韋是目前公認(rèn)的抗HSV首選藥物。住院期間給予患兒阿昔洛韋靜脈滴注治療5d，出院后口服阿昔洛韋片鞏固治療。

2.3藥學(xué)監(jiān)護(hù)與服務(wù)

對(duì)本例患兒的藥學(xué)監(jiān)護(hù)與服務(wù)主要從以下幾方面著手:(1)靜脈甲潑尼龍琥珀酸鈉控制視神經(jīng)炎的發(fā)作，短期治療的副作用極小，ONTT試驗(yàn)中最常見(jiàn)的副作用為面部潮紅、睡眠障礙、體質(zhì)量增加和消化不良［6］。激素短期的應(yīng)用并不會(huì)對(duì)兒童的生長(zhǎng)發(fā)育產(chǎn)生不可逆的影響。治療中注意防止患兒體液和電解質(zhì)紊亂，監(jiān)測(cè)心率和血壓。另囑家屬可適時(shí)的補(bǔ)充鈣劑或食用含鈣多的食物，防止骨質(zhì)疏松。在臨床治療過(guò)程中，大多數(shù)患兒家屬會(huì)對(duì)激素的應(yīng)用產(chǎn)生各種疑慮，不知是否會(huì)影響孩子生長(zhǎng)發(fā)育，該患兒在用藥期間也出現(xiàn)了滿月臉，因此與家屬有效溝通至關(guān)重要。(2)使用IVIG時(shí)開(kāi)始滴速宜慢，不宜超過(guò)1mL/min(10～20滴/分)，持續(xù)15min無(wú)不良反應(yīng)可逐漸加快，但最快速度不超過(guò)3mL/min。該患兒在輸注丙種球蛋白時(shí)無(wú)發(fā)熱、皮疹、寒顫等不良反應(yīng)。(3)甘露醇使用時(shí)也需關(guān)注患兒的心功能，有無(wú)低血壓(見(jiàn)表2)，是否有活動(dòng)性顱內(nèi)出血，并注意監(jiān)測(cè)電解質(zhì)平衡。(4)阿昔洛韋可引起急性腎功能衰竭，腎損害患者接受阿昔洛韋治療時(shí)，可造成死亡。應(yīng)用阿昔洛韋治療時(shí)，詢問(wèn)患兒家屬是否出現(xiàn)腎功能衰竭征兆和癥狀(如少尿、無(wú)尿、血尿、腰痛、腹脹、惡心、嘔吐等)，并囑臨床醫(yī)生監(jiān)測(cè)尿常規(guī)和腎功能變化。藥師在患兒用藥期間提醒臨床定期復(fù)查相應(yīng)指標(biāo)，一旦出現(xiàn)異常應(yīng)立即評(píng)估處理或停藥。應(yīng)嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)推薦的適應(yīng)證及用法用量用藥，避免劑量過(guò)大、滴注速度過(guò)快、濃度過(guò)高。靜脈滴注時(shí)宜緩慢，否則可發(fā)生腎小管內(nèi)藥物結(jié)晶沉淀，引起急性腎功能衰竭。應(yīng)用阿昔洛韋抗HSV感染治療期間，建議家屬給患兒多喝水，以防止藥物沉積于腎小管內(nèi)。(5)囑咐家長(zhǎng)積極配合醫(yī)生的治療，治療好轉(zhuǎn)出院后應(yīng)進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，觀察患兒復(fù)發(fā)和康復(fù)情況。

3討論

對(duì)ON應(yīng)采用針對(duì)病因的治療，宗旨為最大程度挽救視功能的同時(shí)，防止、減輕或延緩進(jìn)一步發(fā)生視神經(jīng)系統(tǒng)的損害。該患兒入院時(shí)視神經(jīng)炎診斷明確，但需要對(duì)照成人視神經(jīng)炎的分型指南，并結(jié)合兒童視神經(jīng)炎疾病特點(diǎn)判斷疾病類(lèi)型及評(píng)估預(yù)后，個(gè)體化的制定治療方案。與成人患者相比，年幼的兒童發(fā)生MS的可能性較小。但是，視神經(jīng)炎患兒中MS的2年累計(jì)風(fēng)險(xiǎn)較高，靜脈甲潑尼龍治療可降低兒童患者在最初2年內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)镸S的風(fēng)險(xiǎn)，能加快視力恢復(fù)并延緩MS發(fā)生［6］。與成人ON相比，兒童ON目前沒(méi)有規(guī)范化的治療指南可以參考，更應(yīng)權(quán)衡利弊，選擇針對(duì)患兒疾病情況的診療方案。兒童視神經(jīng)炎發(fā)病癥狀往往不典型，嚴(yán)重影響患兒視力，與成人相比，兒童視神經(jīng)炎同樣對(duì)激素敏感，應(yīng)用合適的激素會(huì)加快疾病的轉(zhuǎn)歸。病毒感染是兒童ON的主要誘因，該患兒在應(yīng)用大劑量激素和IVIG封閉免疫治療同時(shí)，查出EBV潛伏感染以及HSV感染急性期。兒童自身免疫系統(tǒng)疾病發(fā)病時(shí)，會(huì)對(duì)伴有EBV潛伏感染的患兒給予大劑量激素沖擊治療，此時(shí)患兒免疫系統(tǒng)受到抑制，臨床往往會(huì)應(yīng)用GCV作為防治病毒再激活的手段。針對(duì)該患兒具體情況，臨床藥師不建議采用抗病毒藥物對(duì)EBV感染潛伏期的預(yù)防性應(yīng)用。由于該患兒為HSV感染急性期，判斷HSV很可能才是此次視神經(jīng)炎的真正誘發(fā)因素，因此建議臨床及時(shí)應(yīng)用足量、足療程的ACV抗HSV感染治療。臨床藥師作為臨床治療團(tuán)隊(duì)中的一員，應(yīng)與醫(yī)師、護(hù)士積極溝通，利用現(xiàn)有臨床研究證據(jù)及藥學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)，協(xié)助臨床醫(yī)師調(diào)整用藥方案，避免用藥誤區(qū)，根據(jù)患兒疾病特點(diǎn)制定藥學(xué)服務(wù)計(jì)劃，密切監(jiān)測(cè)ADR，減少并發(fā)癥及藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。同時(shí)做好對(duì)患兒家屬的用藥教育，打消患兒家屬的用藥顧慮。治療后患兒病情好轉(zhuǎn)出院，經(jīng)過(guò)出院后的隨訪觀察，患兒臨床治療效果良好，預(yù)后好。

作者：于菲菲 楊銳 張蓉 單位：陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院