白血病及播散性非結核分枝桿菌病分析

前言：想要寫出一篇引人入勝的文章？我們特意為您整理了白血病及播散性非結核分枝桿菌病分析范文，希望能給你帶來靈感和參考，敬請閱讀。

1病例資料

患兒，女，13歲，因“反復右大腿疼痛6月余，頭暈10余天”于2016年9月入院。初診時骨髓形態(tài):原始與幼稚淋巴細胞占有核細胞96.5%，免疫分型為B-ALL(CD19、CD10陽性)，診斷為急性B淋巴細胞白血病。按照華南地區(qū)兒童ALL治療協(xié)作組2016方案化療。根據(jù)患兒骨髓染色體核型為46，XX，未檢測出與白血病預后相關的融合基因及突變基因，強的松誘導試驗敏感，誘導緩解化療第15天骨髓形態(tài)示原始幼稚淋巴細胞19%，流式微殘18.7%，定為高危組。2016年11月CAM1(環(huán)磷酰胺+阿糖胞苷+6-巰基嘌呤)方案治療期間患兒出現(xiàn)持續(xù)高熱，C反應蛋白、降鈣素原、(1，3)-β-D葡聚糖試驗、真菌抗原檢查、結核感染T細胞斑點實驗(T-SPOT)均無異常。血培養(yǎng)示非結核分枝桿菌(nontuberculousmycobacteria，NTM)，實驗室考慮為污染菌，未行藥物敏感實驗。胸部CT示左肺上葉下舌段及右肺上葉后段斜裂旁各見1小圓形斑點狀陰影。亞胺培南-西司他丁鈉、替考拉寧、阿奇霉素、伊曲康唑抗感染，72小時后熱退，復查血培養(yǎng)陰性。2017年1月22日查腦脊液中白細胞79×106/L，見中量幼稚細胞;腦脊液病毒、細菌、真菌檢測陰性;頭顱MRI未見異常;骨髓完全緩解。診斷為B-ALL中樞神經系統(tǒng)復發(fā)，按高危B-ALL中樞神經系統(tǒng)浸潤完成后續(xù)化療，期間仍反復發(fā)熱，多次血培養(yǎng)陰性，復查胸部CT原病灶逐漸縮小、消失。2017年7月20日開始接受頭顱+全脊髓放療，總量18Gy。放療期間反復發(fā)熱，予亞胺培南-西司他丁鈉抗感染后退熱。放療結束后患兒再次發(fā)熱，伴頭痛、嘔吐，腦脊液白細胞1231×106/L，中性粒細胞占81%，未見幼稚細胞，腦脊液細菌培養(yǎng)回報為NTM。回顧化療期間血培養(yǎng)NTM陽性，考慮放療后NTM血行播散至中樞神經系統(tǒng)。根據(jù)腦脊液NTM藥敏結果調整為阿米卡星、克拉霉素聯(lián)合美羅培南抗感染，治療24小時后熱退。

維持抗感染2周后再次發(fā)熱，腦脊液白細胞41×106/L，腦脊液培養(yǎng)NTM仍陽性，考慮抗感染效果欠佳，再次調整為頭孢克肟、阿米卡星、克拉霉素、利福平抗感染，24小時后熱退。因患者原發(fā)病為高危B-ALL，后續(xù)需強化療并接受造血干細胞移植(hematopoieticstemcelltransplantation，HSCT)，但化療后機體處于免疫缺陷狀態(tài)，播散性NTM感染難以有效控制，甚至危及生命，盡快重建患者免疫有助于控制NTM感染。HSCT是治療該患兒白血病的必要手段，也達到重建免疫功能的目的。因此在維持原抗感染方案的基礎上，2017年9月30日入住層流倉接受HSCT，供者為胞兄，HLA配型9/10相合。接受氟達拉濱(150mg/m2，分5天)+白消安(11.2mg/kg，分4天)+環(huán)磷酰胺(120mg/kg，分2天)組成的預處理方案。環(huán)孢素A+酶酚酸酯+甲氨喋呤預防移植物抗宿主病(graftversushostdisease，GVHD)。輸入有核細胞10.04×108/kg，CD34+細胞5.22×106/kg。移植后+7天患兒出現(xiàn)高熱，調整抗生素為美羅培南、克拉霉素、阿米卡星、利奈唑胺。+12天熱退，但出現(xiàn)右側髖關節(jié)疼痛，雙下肢麻木，尿潴留，右下肢肌力V-級，左下肢肌力Ⅲ級，腱反射未引出。頭顱+脊柱MRI示:右側額葉深部白質區(qū)斑點狀異常信號灶，脊髓軟、硬脊膜彌漫增厚并結節(jié)形成(圖1A)。考慮中樞神經系統(tǒng)NTM感染未控制，調整為異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、莫西沙星4聯(lián)抗NTM治療。治療1周后雙下肢疼痛緩解，大小便控制能力恢復，肌力恢復正常。移植后+477天復查原脊髓軟、硬脊膜增厚程度及強化程度減輕(圖1B)。移植后嵌合率檢測均為完全供者嵌合狀態(tài)，CD8+T淋巴細胞在移植后6個月恢復至正常(正常值參考文獻［1］)CD4+T淋巴細胞在移植后3個月恢復至240個/ul，24個月恢復正常。并發(fā)Ⅱ度急性GVHD及慢性GVHD，維持4聯(lián)抗NTM治療下積極抗GVHD治療。移植后1年6個月停用抗GVHD及抗NTM藥物?，F(xiàn)隨訪至移植后2年4個月，血象正常，白血病完全緩解，無GVHD表現(xiàn)，肌力及大小便控制正常，已返校上學。

2討論

NTM屬于分支桿菌屬中除結核分枝桿菌復合群及麻風分枝桿菌以外的其他分枝桿菌。在自然環(huán)境中普遍存在，為條件致病菌，常見于存在免疫缺陷的患者［2］。兒童ALL化療后合并NTM感染報道不多，臨床既往對其認識不足，易造成誤診、漏診。本例高危B-ALL患兒接受化療后反復發(fā)熱，缺乏特異性表現(xiàn)，血培養(yǎng)曾檢出NTM，未引起重視，放療后發(fā)生中樞神經系統(tǒng)感染NTM。接受HSCT時感染加重，持續(xù)聯(lián)合抗NTM治療，等待移植后免疫功能重建，治愈了NTM病及白血病。NTM可以侵犯人體多個部位，接受化療的白血病患兒感染部位見于血流感染、中心靜脈導管相關感染、肺部、皮膚、播散性等［3-7］。播散性NTM病臨床表現(xiàn)缺乏特異性，主要癥狀為不明原因、持續(xù)性或間歇性發(fā)熱［8］。目前播散性NTM病的診斷不是嚴格要求血培養(yǎng)陽性，對于存在免疫功能缺陷者，即使血培養(yǎng)陰性，但病變組織培養(yǎng)陽性或者PCR確定為NTM，亦可確診［9］。結合本例患者既往血培養(yǎng)陽性，且放療后血腦屏障受損，腦脊液多次培養(yǎng)出NTM，認為NTM血行播散至中樞可能性大。中樞神經系統(tǒng)NTM病較為罕見，但病死率高達35%%70%［10］。多見于艾滋病患者，免疫功能正?；蚪邮茱B腦手術者亦有相關報道［10-15］。對于中樞播散的NTM病，治療方面需選擇穿透血腦屏障能力強的藥物，達到足夠的抗菌濃度。文獻報道治療累及中樞神經系統(tǒng)NTM病基本聯(lián)合3%4種藥物，包括利福平、乙胺丁醇、異煙肼，環(huán)丙沙星、阿米卡星、吡嗪酰胺、莫西沙星、克拉霉素等［10-12，16-18］。菌種決定NTM治療的效果，由于不同菌種耐藥的臨界點不同，建立在菌種鑒定基礎上的藥物敏感實驗意義更大［19］。因診斷技術有限，本例患兒未行菌種鑒定，但針對中樞感染選用異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、莫西沙星4聯(lián)抗NTM治療也取得理想效果?？筃TM治療時間長，中華醫(yī)學會結核病學分會建議強化期6%12個月，鞏固期12%18個月，在NTM培養(yǎng)結果轉陰后繼續(xù)治療12個月以上［8］。對于接受HSCT，需結合患者免疫重建及免疫抑制劑使用情況，調整抗NTM治療時間。Frisk等［20］曾報道1例接受全相合非血緣骨髓移植的白血病患兒，+12周確診為皮膚NTM病，予利福平及乙胺丁醇治療后感染逐漸好轉，CD4+T/CD8+T比值恢復正常后，仍維持抗NTM治療9個月。白血病化療期間淋巴細胞低是患者感染NTM的重要因素，文獻報道感染NTM時患兒淋巴細胞絕對計數(shù)減少［4，6，21-22］。HSCT后CD4+T細胞及CD8+T細胞重建同樣可以減少患者感染風險，改善移植預后。文獻報道移植后3個月CD4+T細胞＞200×106/L，機會性感染少，總生存率高［23］。該例患兒移植后3個月CD4+T細胞恢復至240個/μL是控制NTM播散性感染的有利因素。綜上所述，兒童白血病化療期間合并NTM感染臨床表現(xiàn)缺乏特異性，需提高警惕，及時診斷及治療非常重要。接受HSCT的白血病患者合并中樞神經系統(tǒng)NTM病時，多藥聯(lián)合、長療程抗NTM治療，及免疫功能重建是治愈該病的關鍵。移植患者可以根據(jù)免疫抑制劑及免疫功能重建情況適當延長抗NTM治療時間。

作者：詹麗萍 闕麗萍 吳正宙 劉典典 徐宏貴 周敦華 方建培 黃科 單位：中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院兒科