AIHA診療研究進(jìn)展

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自身免疫性溶血性貧血(aiha)是一類發(fā)病率較低的異質(zhì)性疾病，其種類取決于導(dǎo)致發(fā)病的抗體及潛在的原發(fā)疾病。近幾年，AIHA的發(fā)病逐漸增多，由過(guò)去的每年1/10萬(wàn)上升到目前的每年(10～20)/10萬(wàn)。繼發(fā)性AIHA處理起來(lái)比較棘手，因?yàn)椴粌H要治療AIHA，還要進(jìn)一步診治潛在的原發(fā)病。本病的診斷主要依賴相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，這方面在近幾年發(fā)展迅速。而AIHA的治療卻進(jìn)展緩慢，當(dāng)前還沒有一個(gè)得到公認(rèn)的AIHA治療指南。

1AIHA的診斷

AIHA的診斷通常是基于以下幾方面的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果:正細(xì)胞性或大細(xì)胞性貧血;網(wǎng)織紅細(xì)胞增多;血清結(jié)合珠蛋白降低，乳酸脫氫酶升高，間接膽紅素升高以及直接抗人球蛋白試驗(yàn)陽(yáng)性。但AIHA患者上述的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果并非是全部陽(yáng)性的。治療時(shí)臨床醫(yī)生必須考慮:(1)患者體內(nèi)存在的抗體類型。(2)AIHA是原發(fā)性的還是繼發(fā)性的?？贵w類型可以應(yīng)用特異性單克隆抗體對(duì)IgG和C3d來(lái)加以甄別。當(dāng)紅細(xì)胞被IgG或IgG-C3d包裹，抗體通常是溫抗體型的(溫抗體型AIHA)。當(dāng)紅細(xì)胞僅被C3d包裹，抗體通常是冷抗體型的(冷抗體型AIHA)。冷凝集素滴度明顯升高(＞1∶512)才能診斷冷抗體型AIHA。有些AIHA的診斷比較困難，例如直接抗人球蛋白試驗(yàn)陰性、IgM溫抗體型、冷抗體型滴度輕度增高或Donath-Landsteiner抗體型(一種IgG型自身抗體，在冷環(huán)境中與紅細(xì)胞和補(bǔ)體結(jié)合)。診斷繼發(fā)性AIHA時(shí)，詳細(xì)詢問(wèn)病史，包括發(fā)作情況(急性發(fā)作或隱襲性)、感染史、近期輸血史、接觸藥物或疫苗史、自身免疫性疾病的征象(如關(guān)節(jié)痛)及全面的體格檢查對(duì)診斷是非常有幫助的。

診斷時(shí)必須排除藥物誘發(fā)的溶血性貧血。臨床上還必須通過(guò)相關(guān)檢查以排除淋巴增殖性疾病等。病史、臨床檢查和抗體類型決定了必要的進(jìn)一步檢查。

關(guān)于治療選擇的一些常規(guī)檢查包括腹部CT(檢查有無(wú)脾大、腹腔淋巴瘤、卵巢囊腫及腎細(xì)胞癌等)、免疫球蛋白定量檢測(cè)，溫抗體型患者還要除外系統(tǒng)性紅斑狼瘡，冷抗體型還要測(cè)定單克隆免疫球蛋白固定電泳?？梢餉IHA的疾病很多，最常見的包括淋巴增殖性疾病和免疫性疾病。其他疾病中，AIHA可能是潛在疾病的重要線索。

2AIHA的治療

目前，經(jīng)驗(yàn)性治療AIHA仍占據(jù)主導(dǎo)地位。目前還沒有這方面的隨機(jī)性試驗(yàn)研究，只有幾個(gè)前瞻性的Ⅱ期研究。另外，目前還缺乏得到公認(rèn)的AIHA血液學(xué)完全緩解(CR)、部分緩解(PR)和難治的準(zhǔn)確定義。在臨床實(shí)踐中，治療的選擇必須做到個(gè)體化。多數(shù)AIHA都是慢性疾病，但常是急性發(fā)作的。僅少數(shù)原發(fā)性溫抗體型AIHA患者獲得自發(fā)的或藥物控制的長(zhǎng)期緩解或治愈。所以，我們首要的治療目標(biāo)是應(yīng)用藥物治療緩解病情和預(yù)防溶血危象，并最大限度降低不良反應(yīng)。

2.1AIHA或復(fù)發(fā)性AIHA的診斷

AIHA常急性發(fā)作、有時(shí)甚至危及生命，伴有乏力、呼吸困難。首先要明確是否需要輸血治療，這是一種個(gè)體化的選擇，依賴于疾病進(jìn)展速度和貧血的嚴(yán)重程度、溶血的類型和原因(有報(bào)道稱氟達(dá)拉濱相關(guān)AIHA和IgM溫抗體型AIHA的急性病死率最高)、年齡以及患者的全面身體狀況。溫抗體型AIHA的抗體直接針對(duì)血型抗原，因此完全血型相合輸血幾乎是不可能的，但去除異體抗體后輸注紅細(xì)胞(洗滌紅細(xì)胞)是安全的。另外對(duì)于沒有妊娠和(或)既往輸血史的女性患者和沒有輸血史的男性患者，異體抗體帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)幾乎不存在。因此，允許在緊急情況下給這類患者輸注ABO和RhD相合的紅細(xì)胞。相對(duì)于其他AIHA患者來(lái)說(shuō)，需要進(jìn)一步應(yīng)用IgM單克隆抗體檢測(cè)其他Rh亞型表型(C，c，E，e)等，只有相合的紅細(xì)胞才能輸注。所有患者均需要做體外生物學(xué)相合性試驗(yàn):快速輸血20mL，觀察20min，如果沒有反應(yīng)再繼續(xù)以正常速度輸血。重癥患者應(yīng)避免輸血或延遲輸血，因?yàn)檫@類患者的血型相合試驗(yàn)很困難而且具有不確定性。血漿置換術(shù)降低抗體滴度的效果還未證實(shí)。對(duì)于溫抗體型AIHA患者，應(yīng)立即開始糖皮質(zhì)激素治療。而對(duì)于冷抗體型者，輸血之前必須對(duì)血制品預(yù)熱。

2.2特發(fā)性(原發(fā)性)溫抗體型

AIHA的治療對(duì)于新診斷的原發(fā)性AIHA，糖皮質(zhì)激素是重要的首選藥物。起始劑量為口服潑尼松龍1mg/(kg•d)，或甲潑尼龍靜脈注射。持續(xù)使用這一劑量直至紅細(xì)胞壓積超過(guò)30%或血紅蛋白(Hb)達(dá)到100g/L。

如果3周內(nèi)未達(dá)目標(biāo)，應(yīng)立即開始二線治療。如果達(dá)到了治療目標(biāo)，潑尼松龍?jiān)跀?shù)周內(nèi)減為20～30mg/d。此后，潑尼松龍緩慢減量(每月2.5～5.0mg/d)，監(jiān)測(cè)Hb和網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)變化。隔日使用潑尼松龍可能有助于減低糖皮質(zhì)激素的副反應(yīng)。如果患者3～4個(gè)月后仍處于緩解狀態(tài)，使用劑量為5mg/d時(shí)可以嘗試停藥。所有接受糖皮質(zhì)激素治療的患者均應(yīng)同時(shí)接受雙膦酸鹽、維生素D和鈣劑治療。推薦補(bǔ)充葉酸。對(duì)糖尿病患者還要嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血糖，因?yàn)樘悄虿∈侵委熛嚓P(guān)感染導(dǎo)致死亡的主要原因。肝素不作為治療急性溶血的常規(guī)藥物，但如果高度懷疑存在肺栓塞而其癥狀容易被溶血表現(xiàn)所掩蓋，就需要考慮使用肝素。AIHA并存在狼瘡抗凝物或脾切除后復(fù)發(fā)性AIHA患者具有發(fā)生血栓栓塞的高度風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)加以注意。

特發(fā)性(原發(fā)性)溫抗體型AIHA的二線治療:起始潑尼松龍治療后大約80%的患者可以獲得CR或PR。但是多數(shù)患者需要維持治療以保持Hb在90～100g/L。約半數(shù)患者需要≤15mg/d的潑尼松龍維持治療(多數(shù)學(xué)者認(rèn)為15mg/d是長(zhǎng)期治療可以耐受的最大劑量)。但仍有少數(shù)患者(10%～20%)需要更高的劑量維持治療。預(yù)計(jì)停藥后不超過(guò)20%患者可保持緩解或治愈。如果患者對(duì)起始潑尼松龍治療耐藥，應(yīng)重新查找可能存在的、被忽略的疾病。惡性腫瘤、良性畸胎瘤或IgM型溫抗體型患者通常對(duì)糖皮質(zhì)激素耐藥。應(yīng)用二線治療，通常把患者分為3類:(1)對(duì)起始治療耐藥或需要超過(guò)15mg/d的潑尼松龍維持治療的患者必須開始二線治療;(2)潑尼松龍維持治療量需要0.1mg/(kg•d)(最低15mg/d)的患者，應(yīng)積極開始二線治療;(3)潑尼松龍維持治療量需要0.1mg/(kg•d)以下的患者，可以繼續(xù)長(zhǎng)期低劑量潑尼松龍治療。對(duì)起始潑尼松龍治療耐藥的患者易于接受二線治療，因?yàn)楦邉┝刻瞧べ|(zhì)激素的副反應(yīng)是顯而易見的。而第二類患者往往對(duì)糖皮質(zhì)激素治療感覺良好，主觀上傾向于繼續(xù)原方案治療，因?yàn)樗麄儾涣私忾L(zhǎng)期糖皮質(zhì)激素治療所帶來(lái)的副反應(yīng)。這些患者期望緩解會(huì)遲些到來(lái)，但往往事與愿違(這與自身免疫性血小板減少性紫癜是不同的)。一旦決定了開始二線治療，有幾種方案可供選擇。對(duì)于每種方案，必須進(jìn)行個(gè)體化的分析研究其益處和風(fēng)險(xiǎn)性。

脾切除術(shù)和利妥昔單抗是已被證實(shí)的短期確切有效的二線治療方法。在沒有禁忌證的情況下，脾切除術(shù)應(yīng)該作為二線治療中的首選方案。因?yàn)?(1)脾切除術(shù)的短期有效率很高。脾切除術(shù)后，大多數(shù)患者能夠獲得短期CR或PR，這主要受繼發(fā)性患者比例的影響。(2)雖然目前還無(wú)法獲得有關(guān)長(zhǎng)期緩解的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，但有確切的證據(jù)表明部分患者可以數(shù)年脫離藥物治療而保持緩解狀態(tài)。脾切除術(shù)后需要低劑量糖皮質(zhì)激素維持治療也有很多報(bào)道。(3)脾切除術(shù)的圍手術(shù)期危險(xiǎn)較低。所有患者術(shù)后應(yīng)接受低分子肝素預(yù)防性抗凝治療，甚至延長(zhǎng)到出院后。術(shù)后應(yīng)緩慢停用糖皮質(zhì)激素以防止發(fā)生溶血危象。(4)長(zhǎng)期相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)僅是感染發(fā)生率高。感染常發(fā)生于兒童和惡性血液病患者中。因此，脾切除術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)性必須與其他二線治療重新平衡對(duì)照分析。最近一個(gè)大規(guī)模人群研究報(bào)道，脾切除術(shù)后(其中60%患者接受過(guò)疫苗接種)感染發(fā)生率增高。

有證據(jù)表明，術(shù)前接受預(yù)防接種可以降低嚴(yán)重感染的發(fā)生率。其他的長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)還有靜脈血栓栓塞和肺動(dòng)脈高壓。如果決定了施行脾切除術(shù)，必須有效采取所有的措施預(yù)防并發(fā)癥。例如，術(shù)前接種肺炎球菌、腦膜炎球菌和嗜血桿菌疫苗，其中肺炎球菌疫苗接種應(yīng)每5d重復(fù)1次。必須告知患者感染風(fēng)險(xiǎn)并建議患者發(fā)熱時(shí)及時(shí)使用抗生素。此外，靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)也應(yīng)告知患者。

目前還無(wú)法預(yù)測(cè)患者個(gè)體對(duì)脾切除術(shù)治療的反應(yīng)。對(duì)糖皮質(zhì)激素治療的反應(yīng)、病程時(shí)間以及紅細(xì)胞淤滯的情況都無(wú)法預(yù)測(cè)。目前為止，脾切除術(shù)是惟一得到證實(shí)的可以使部分患者術(shù)后2年以上不需要任何治療并且治愈率接近20%的AIHA治療方法。目前脾切除術(shù)應(yīng)用的還不是很多，我們認(rèn)為本法應(yīng)作為二線治療的首選。

利妥昔單抗的出現(xiàn)對(duì)AIHA和免疫性血小板減少性紫癜(ITP)的治療是一個(gè)巨大進(jìn)步，其治療短期療效確切，安全性高，但目前用于AIHA是超適應(yīng)證使用的。標(biāo)準(zhǔn)用法是375mg/m2，第1、8、15和22天。使用利妥昔單抗前應(yīng)繼續(xù)使用激素治療直至對(duì)利妥昔單抗治療有反應(yīng)為止。一項(xiàng)回顧性研究表明，利妥昔單抗治療難治性溫抗體型AIHA效果良好，療效持續(xù)時(shí)間最長(zhǎng)者達(dá)8年以上。據(jù)報(bào)道利妥昔單抗治療的有效性和毒性回顧性研究表明，不良反應(yīng)有嚴(yán)重感染和心肌梗死，但發(fā)生率極低。利妥昔單抗治療導(dǎo)致最嚴(yán)重的長(zhǎng)期并發(fā)癥是白質(zhì)腦病，但至今只有2例AIHA報(bào)道。毫無(wú)疑問(wèn)，利妥昔單抗可作為不適合脾切除術(shù)或拒絕脾切除術(shù)的患者的最佳二線治療方案。但目前缺乏長(zhǎng)期、系統(tǒng)的有效性和安全性數(shù)據(jù)。而相關(guān)報(bào)道認(rèn)為，利妥昔單抗可以帶來(lái)長(zhǎng)期的CR并避免或推遲了脾切除術(shù)。目前來(lái)看，利妥昔單抗治療AIHA可能需要每1～3年重復(fù)使用，這樣就會(huì)增加感染以及白質(zhì)腦病的風(fēng)險(xiǎn)。

且反復(fù)使用利妥昔單抗是否會(huì)導(dǎo)致耐藥尚不可知。利妥昔單抗使用的禁忌證是尚未治療的乙型肝炎病毒感染。作為二線治療方法之一的高劑量丙球蛋白治療，常與潑尼松龍同時(shí)或在其后使用，這樣使用的假設(shè)理由是可以發(fā)揮其療效并降低不良反應(yīng)，然而有效率并不高。最新指南不建議常規(guī)使用高劑量丙球蛋白治療AIHA。還有一種潛在的二線治療(甚至可以做一線治療)藥物是達(dá)那唑。達(dá)那唑與激素同時(shí)使用或激素后使用有效率可達(dá)60%以上，但這些結(jié)果還未得到進(jìn)一步確證。

2.3難治性或脾切除術(shù)或利妥昔單抗治療后復(fù)發(fā)

AIHA對(duì)脾切除術(shù)治療無(wú)效或術(shù)后復(fù)發(fā)(需除外副脾的存在)的患者，有兩種選擇。一種是重新開始激素治療，有時(shí)有效。對(duì)于依賴激素量較低的患者(≤15mg/d)在脾切除術(shù)前可以使用。其他患者直接開始利妥昔單抗治療。對(duì)利妥昔單抗治療無(wú)反應(yīng)的患者應(yīng)盡快做脾切除術(shù)。而對(duì)于起始使用利妥昔單抗治療后復(fù)發(fā)，或起始使用利妥昔單抗治療維持不到1年的患者，應(yīng)采取脾切除術(shù)，術(shù)后如果進(jìn)展可重新試用利妥昔單抗治療。首次利妥昔單抗治療后緩解時(shí)間較長(zhǎng)者，重新試用利妥昔單抗治療比較合理。再次使用利妥昔單抗療效較高，但第二次緩解期能維持多久還缺乏統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。

早期有報(bào)道稱，免疫抑制治療可以作為二線治療方案，其有效率可達(dá)50%左右，但缺乏的是總體有效率的研究分析，其中許多患者還同時(shí)接受激素治療。療效能持續(xù)多久還不清楚。因?yàn)橹委煷拜^窄、遺傳因素導(dǎo)致對(duì)硫唑嘌呤高度敏感以及與其他藥物的相互作用，硫唑嘌呤的使用劑量比較難確定。

環(huán)磷酰胺具有致突變的潛能，長(zhǎng)期使用應(yīng)警惕。因此，硫唑嘌呤和環(huán)磷酰胺的療效和風(fēng)險(xiǎn)分析表明，其在眾多治療選擇中處于一般水平。其他的免疫抑制治療，包括霉酚酸酯、環(huán)孢素，目前僅在少數(shù)患者試用，療效良好。這些結(jié)果不能排除病例選擇存在偏倚。我們很少選用免疫抑制劑，主要是因?yàn)槠浏熜У牟淮_切性和對(duì)其副反應(yīng)的擔(dān)憂。

對(duì)于嚴(yán)重貧血而目前已知藥物均無(wú)效的患者可應(yīng)用高劑量環(huán)磷酰胺。有報(bào)道應(yīng)用50mg/(kg•d)，共4d，對(duì)半數(shù)以上患者有效，持續(xù)時(shí)間1年以上。自體造血干細(xì)胞移植治療效果不佳。阿侖單抗在少數(shù)患者有效，但其毒性較高。不考慮患者個(gè)體因素，據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)分析有效性和風(fēng)險(xiǎn)性，二線治療的選擇順序應(yīng)該是脾切除術(shù)、利妥昔單抗，然后是其他的免疫抑制劑。在臨床實(shí)踐中，還要根據(jù)醫(yī)生本身的經(jīng)驗(yàn)、患者因素例如年齡和病情、藥物可獲得性及其價(jià)格和患者的喜好等做出最終選擇。選擇藥物主要考慮的是安全性，因?yàn)樗兴幬锏闹斡识疾桓?，治療本身帶?lái)的風(fēng)險(xiǎn)可能比疾病的更高。

2.4繼發(fā)性AIHA

系統(tǒng)性紅斑狼瘡是最常見的繼發(fā)性AIHA的病因。最佳一線治療是糖皮質(zhì)激素，用法與原發(fā)性AIHA相同。5～10mg/d維持量(有些患者同時(shí)使用硫唑嘌呤或環(huán)磷酰胺)下，復(fù)發(fā)率很低。關(guān)于二線治療的個(gè)案報(bào)道證明利妥昔單抗有效。脾切除術(shù)的長(zhǎng)期有效率較低。

2.5伴有惡性疾病的AIHA

與原發(fā)性AIHA相比，這類患者的感染發(fā)生率高、年齡較大、病情較重。慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)伴AIHA可能是自發(fā)性的或藥物誘發(fā)的。治療的選擇既要考慮到AIHA，又要考慮到CLL疾病分期和進(jìn)展情況?，F(xiàn)有的少數(shù)研究結(jié)果來(lái)源于不同患者群體、治療方案及患者類型缺乏均一性。對(duì)于非進(jìn)展的CLL伴AIHA，激素作為一線治療是合理的。但目前還沒有激素單藥治療的有效性和風(fēng)險(xiǎn)性研究可以參考。對(duì)于氟達(dá)拉濱誘發(fā)的AIHA伴CLL，激素單藥治療是最佳選擇。

AIHA伴尚未治療干預(yù)的CLL，長(zhǎng)期激素治療(聯(lián)合苯丁酸氮芥)有效率較高，療效持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，毒性較低、易于耐受。對(duì)激素耐藥的AIHA伴CLL，需要使用更強(qiáng)力的治療方案。一種有效而耐受性良好的方案是聯(lián)合使用利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺和地塞米松。

另外，還有聯(lián)合使用利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿和潑尼松龍治療方案，效果也令人鼓舞。其他的治療選擇還有環(huán)孢素和利妥昔單抗。利妥昔單抗單藥治療效果不如治療原發(fā)性AIHA好，而且毒性較高。還有一類是非霍奇金淋巴瘤伴溫抗體型AIHA，這類患者的治療方案選擇依賴于淋巴瘤的類型。通常來(lái)說(shuō)，這類患者對(duì)激素反應(yīng)差。脾切除術(shù)僅對(duì)脾邊緣型淋巴瘤有效。強(qiáng)烈化療(或聯(lián)合利妥昔單抗)治療分級(jí)高的B細(xì)胞淋巴瘤、濾泡型淋巴瘤，強(qiáng)烈化療治療血管免疫母細(xì)胞型T細(xì)胞淋巴瘤和其他T細(xì)胞淋巴瘤效果最佳。多數(shù)獲得CR的患者病情可以長(zhǎng)期穩(wěn)定。

2.6藥物相關(guān)溫抗體型AIHA

目前最重要的藥物相關(guān)AIHA是由于使用藥物治療CLL，尤其是氟達(dá)拉濱，還有其他抗白血病藥物。AIHA可能出現(xiàn)在治療中或治療后。氟達(dá)拉濱誘發(fā)的AIHA可能危及生命。這些患者對(duì)激素治療有效，但停用激素后僅半數(shù)患者能維持緩解狀態(tài)。另一種可誘發(fā)AIHA的藥物是α干擾素，尤其是在治療丙型病毒性肝炎時(shí)。這些患者通常在停用干擾素后會(huì)自行好轉(zhuǎn)。

2.7冷抗體型AIHA的治療

幾乎所有的冷抗體型AIHA都是繼發(fā)性的。多數(shù)患者潛在疾病是淋巴增殖性疾病，少數(shù)是由于自身免疫性疾病或感染，藥物性很罕見。約95%原發(fā)性冷凝集素病存在不明原因的IgM型單克隆γ球蛋白病，無(wú)臨床癥狀但有骨髓浸潤(rùn)。貧血很少是急性的，常常較輕微，僅半數(shù)患者需要藥物治療。所有患者應(yīng)避免受涼。冷抗體型AIHA對(duì)激素和(或)脾切除術(shù)無(wú)效。有淋巴瘤證據(jù)但貧血不重的患者，可試用苯丁酸氮芥治療，其改善貧血的作用較差。最佳治療方案是利妥昔單抗(按照治療淋巴瘤的標(biāo)準(zhǔn)劑量)，有效率較高，復(fù)發(fā)后再次使用仍有效。

繼發(fā)性冷抗體型AIHA也出現(xiàn)在隱性或侵襲性B或T細(xì)胞淋巴瘤。這類患者對(duì)抗淋巴瘤化療反應(yīng)良好。實(shí)體瘤伴發(fā)的罕見病例，應(yīng)用根治性原發(fā)腫瘤切除術(shù)治療。一個(gè)特殊問(wèn)題是伴有高滴度冷抗體的患者如何準(zhǔn)備外科手術(shù)。有研究表明，冷球蛋白濾過(guò)電泳法在有些這類患者身上收效良好。

2.8感染相關(guān)性AIHA

溫抗體型AIHA可以出現(xiàn)在多種病毒感染如丙型、甲型和戊型肝炎病毒以及巨細(xì)胞病毒感染之后。冷抗體型AIHA是支原體感染的一種少見而典型的并發(fā)癥。可以自行消失，而抗生素治療可能會(huì)加速其消失。

當(dāng)前亟待有關(guān)溫抗體型AIHA的更好的研究數(shù)據(jù)和新的治療方法。在新藥或老藥、老的治療方法得到回顧性或前瞻性研究之前，需要廣大學(xué)者對(duì)治療反應(yīng)的定義達(dá)到共識(shí)。激素仍然是一線治療最佳選擇。就效果、副反應(yīng)和性價(jià)比幾方面而言，脾切除術(shù)和利妥昔單抗哪個(gè)是最佳的二線治療還有待進(jìn)一步研究證實(shí)。因此，有必要進(jìn)行全球合作，為AIHA患者治療的選擇提供確切的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。