抗心力衰竭藥物研究進(jìn)展

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【摘要】心力衰竭是心臟疾病的終末階段，聯(lián)合應(yīng)用傳統(tǒng)的抗心力衰竭藥物治療后仍有部分患者心功能與生活質(zhì)量未得到改善，病情不斷惡化。心力衰竭的治療需要新藥物的加入。本文從作用機(jī)制、臨床研究、指南建議等方面，就新型抗心力衰竭藥:可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激動劑、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑及血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑進(jìn)行闡述。

【關(guān)鍵詞】心力衰竭;可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激動劑;鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑;血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑

心力衰竭指由于心臟的收縮和/或舒張功能障礙，不能將靜脈回心血液充分排出，導(dǎo)致靜脈循環(huán)淤血，動脈循環(huán)血流灌注不足，從而引起心臟循環(huán)障礙癥候群。根據(jù)《中國心血管病報告2018》［1］推測，我國現(xiàn)有心血管病患者約2.9億，其中心力衰竭患者約450萬，且患病率及死亡率仍處于上升階段，心力衰竭已成為我國重大公共衛(wèi)生問題。臨床常用的抗心力衰竭藥物有利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑、洋地黃類藥物等，但聯(lián)合應(yīng)用傳統(tǒng)的抗心力衰竭藥物治療后，仍有部分患者的心功能與生活質(zhì)量不能達(dá)到理想狀態(tài)，病情不斷惡化。因此，新型抗心力衰竭藥物的研發(fā)尤為重要。本文就已在臨床使用和正在研發(fā)的新型抗心力衰竭藥物的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(sGC)激動劑

1．1作用機(jī)制

鳥苷酸環(huán)化酶是廣泛分布的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)酶，在各種細(xì)胞因素刺激下，將三磷酸鳥苷轉(zhuǎn)化為第二信使環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)。鳥苷酸環(huán)化酶在細(xì)胞內(nèi)以顆粒型鳥苷酸環(huán)化酶和sGC兩種形式存在［2］。與作為心房和B、C型鈉尿肽受體的顆粒型鳥苷酸環(huán)化酶不同，sGC主要存在于血管平滑肌細(xì)胞和血小板中，屬于氣體配體的受體，其配體包括一氧化氮和一氧化碳［3］。研究表明，sGC介導(dǎo)產(chǎn)生的cGMP是諸多生理過程的重要調(diào)節(jié)器，可調(diào)節(jié)平滑肌的松弛與收縮，對心血管的生理功能至關(guān)重要［4］。心力衰竭患者一氧化氮-sGC-cGMP信號傳導(dǎo)途徑受損可降低sGC對內(nèi)源性一氧化氮敏感度及sGC的生物利用度。目前涉及使用含有機(jī)硝酸鹽和其他一氧化氮給藥的治療方法存在局限性，包括一氧化氮與各種生物分子的非特異性相互作用及長時間給藥后產(chǎn)生耐受性。因此，以非獨(dú)立方式激活sGC的化合物可能具有相當(dāng)大的治療優(yōu)勢。利奧西呱和維利西呱是sGC激動劑的代表藥物，二者在一氧化氮缺乏的條件下也能增加cGMP的表達(dá)［5］。利奧西呱是首個sGC激動劑，在肺動脈高壓的治療中被研發(fā)出來，現(xiàn)被用于治療慢性血栓栓塞性肺動脈高壓。維利西呱是第一個被開發(fā)用于治療慢性心力衰竭惡化患者的口服sGC激動劑，有增加cGMP表達(dá)的雙重機(jī)制:通過一個獨(dú)立于一氧化氮的結(jié)合位點(diǎn)直接刺激sGC，也可以通過穩(wěn)定一氧化氮與sGC結(jié)合位點(diǎn)，增加sGC對內(nèi)源性一氧化氮的敏感度［6］。

1．2臨床研究

維利西呱于2016年9月開始國際多中心Ⅲ期臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)(VICTORIA試驗(yàn))，評估維利西呱對左心室射血分?jǐn)?shù)降低性心力衰竭(HFrEF)患者因心血管事件致死或心力衰竭住院等復(fù)合終點(diǎn)事件首次出現(xiàn)時間的影響［7］。美國心臟病學(xué)會2020年會/世界心臟病學(xué)大會在當(dāng)?shù)貢r間2020年3月28日虛擬會議上公布了VICTORIA試驗(yàn)的最新進(jìn)展，共納入5050例左心室射血分?jǐn)?shù)＜45%的心力衰竭患者，隨機(jī)分為維利西呱組(2526例)和安慰劑組(2524例)，平均試驗(yàn)周期為10．8個月［8］，試驗(yàn)結(jié)果顯示，維利西呱組患者全因死亡或因心力衰竭住院的復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率低于安慰劑組(37．9%比40．9%，P＜0．05)，維利西呱組和安慰劑組分別有9．1%和7．9%的患者出現(xiàn)癥狀性低血壓，4．0%和3.5%的患者出現(xiàn)暈厥，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0．12、0.30)。在高危心力衰竭患者中，接受維利西呱治療的患者因心血管原因死亡或因心力衰竭住院的發(fā)生率低于接受安慰劑治療的患者，并且顯示出有效性和安全性。

2鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白

2(SGLT-2)抑制劑2型糖尿病可增加心力衰竭的患病風(fēng)險，當(dāng)2種疾病并存時，患者預(yù)期壽命降低的風(fēng)險增加。傳統(tǒng)的降糖藥物如磺脲類、格列奈類、二甲雙胍、α糖苷酶抑制劑及胰島素目前并未被證實(shí)具有心臟保護(hù)功能，噻唑烷二酮類更可能引起水腫、體質(zhì)量增加并且有可能增加心力衰竭和骨折風(fēng)險。

2．1作用機(jī)制

SGLT-2抑制劑是一種獨(dú)立于胰島素作用機(jī)制外的新型口服降糖藥物。SGLT是一類在近曲小管和小腸黏膜發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族，SGLT家族共有12個成員，SGLT-2是其中重要的一類。SGLT-2受體主要分布于近曲小管中，這些受體負(fù)責(zé)90%～95%葡萄糖的重吸收。在糖尿病患者中，由于SGLT-2受體上調(diào)，葡萄糖的重吸收進(jìn)一步增加。SGLT-2抑制劑可以通過抑制近曲小管上的SGLT-2受體，減少原尿中葡萄糖的重吸收，增加尿液中葡萄糖的排泄，達(dá)到降低血液中葡萄糖含量的目的［9］。除具備調(diào)節(jié)血糖的作用外，SGLT-2抑制劑可減輕酮癥，增加血細(xì)胞比容，并發(fā)揮抗肥大、抗纖維化、抑制炎癥反應(yīng)和抗雌激素的特性［10］。SGLT-2抑制劑包括達(dá)格列凈、卡格列凈及恩格列凈等。

2．2臨床研究

Zinman等［11］對來自42個國家的7020例2型糖尿病合并心血管疾病的患者進(jìn)行為期3．1年的臨床觀察，結(jié)果顯示，恩格列凈組與安慰劑組患者的心肌梗死與卒中發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但恩格列凈組患者的心血管事件致死率、心力衰竭住院率及全因死亡率均低于安慰劑組，相對風(fēng)險分別降低38%、35%及32%。Kato等［10］觀察達(dá)格列凈對2型糖尿病合并心血管疾病患者的預(yù)后影響，這些患者在受試前接受了良好的指南指導(dǎo)性藥物治療，結(jié)果表明，在心血管不良事件的預(yù)防方面，達(dá)格列凈優(yōu)于安慰劑。Neal等［12］整合了2個試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，共10142例2型糖尿病合并心血管疾病高風(fēng)險的患者，被隨機(jī)分配接受卡格列凈或安慰劑治療，平均隨訪188．2周，最終卡格列凈組患者的心血管事件致死率、非致命性心肌梗死、非致命性卒中的發(fā)生率及心力衰竭住院率均低于安慰劑組，卡格列凈可顯著改善心力衰竭患者預(yù)后，提高生活質(zhì)量。在安全性方面，SGLT-2抑制劑單獨(dú)或與其他降糖藥物聯(lián)合使用時，低血糖風(fēng)險未顯著增加。有文獻(xiàn)報道SGLT-2抑制劑可導(dǎo)致生殖道真菌感染、直立性低血壓和正常血糖酮癥酸中毒的風(fēng)險增加［13］?？ǜ窳袃艨稍黾酉轮匕c及骨折風(fēng)險［14］。

2．3指南建議

2017年，加拿大心臟學(xué)會心力衰竭指南建議使用SGLT-2抑制劑預(yù)防2型糖尿病和已知心血管疾病史患者的心力衰竭事件［15］。2020年2月加拿大心臟學(xué)會/加拿大心力衰竭學(xué)會建議［16］:①合并動脈硬化性心血管疾病的2型糖尿病患者使用SGLT-2抑制劑(恩格列凈、卡格列凈和達(dá)格列凈)治療，以降低心力衰竭住院和死亡風(fēng)險(強(qiáng)烈建議，高質(zhì)量證據(jù));②對于年齡＞50歲并伴有其他動脈硬化性心血管疾病的2型糖尿病患者，推薦使用SGLT-2抑制劑，以降低心力衰竭住院風(fēng)險(強(qiáng)烈建議，高質(zhì)量證據(jù));③對于年齡＞30歲，患2型糖尿病伴有大量蛋白尿的糖尿病腎病患者，推薦使用SGLT-2抑制劑(如卡格列凈)，以降低心力衰竭住院和腎臟疾病進(jìn)展的風(fēng)險(強(qiáng)烈建議，高質(zhì)量證據(jù));④對于左心室射血分?jǐn)?shù)≤40%且合并2型糖尿病的輕中度心力衰竭患者，推薦使用SGLT-2抑制劑(如達(dá)格列凈)，改善癥狀和生活質(zhì)量，降低住院風(fēng)險和心血管死亡率(強(qiáng)烈推薦，高質(zhì)量證據(jù));⑤對于左心室射血分?jǐn)?shù)≤40%但不合并2型糖尿病的輕中度心力衰竭患者，推薦使用SGLT-2抑制劑(如達(dá)格列凈)，以改善癥狀和生活質(zhì)量，降低住院風(fēng)險和心血管死亡率(有條件推薦，高質(zhì)量證據(jù))。美國食品藥品監(jiān)督管理局于2020年5月5日批準(zhǔn)達(dá)格列凈口服片劑用于治療紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級為Ⅱ～Ⅳ級的HFrEF［17］。

3血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(ARNI)

目前對HFrEF患者的經(jīng)典藥物治療模式是用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、β受體阻滯劑和鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑進(jìn)行三重神經(jīng)激素阻斷，但患者3年死亡率仍超過30%［18］。研究證明腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)在心力衰竭的病理生理過程中起著重要的作用［19］。

3．1作用機(jī)制

沙庫巴曲纈沙坦鈉片是目前唯一一種已經(jīng)在臨床應(yīng)用的ARNI，除神經(jīng)激素阻斷之外，可刺激反向調(diào)節(jié)系統(tǒng)構(gòu)成一種新的治療模式。心力衰竭患者的RAAS上調(diào)，導(dǎo)致鈉尿肽和腎源性尿擴(kuò)張素的過量表達(dá)。鈉尿肽通過促進(jìn)尿鈉和血管舒張來對抗RAAS的反應(yīng)［20］。但鈉尿肽可被循環(huán)中的腦啡肽酶降解。腦啡肽酶是一種金屬內(nèi)肽酶，它能將多種不同的底物如鈉尿肽、內(nèi)皮素、P物質(zhì)、緩激肽和血管緊張素Ⅰ、Ⅱ等切割成非活性片段，從而降低其血清水平。沙庫巴曲纈沙坦改善心力衰竭預(yù)后的策略是通過LBQ657(沙庫巴曲的活性代謝產(chǎn)物)抑制腦啡肽酶活性，從而抑制鈉尿肽的分解，同時通過纈沙坦阻斷血管緊張素Ⅱ與受體結(jié)合，抑制RAAS活性［21］。

3．2臨床研究

PARADIGM-HF試驗(yàn)［19］比較依那普利與沙庫巴曲纈沙坦對NYHA心功能分級為Ⅱ～Ⅳ級且射血分?jǐn)?shù)≤35%的HFrEF患者的療效，隨訪27個月后試驗(yàn)提前終止，因?yàn)榕c依那普利組相比，沙庫巴曲纈沙坦組的主要和次要終點(diǎn)風(fēng)險均顯著降低。沙庫巴曲纈沙坦組腎功能損害、高鉀血癥和咳嗽的發(fā)生率較低，但低血壓發(fā)生率較高;沙庫巴曲纈沙坦與嚴(yán)重血管水腫的風(fēng)險增加無關(guān);與依那普利組相比，沙庫巴曲纈沙坦組患者因不良事件而停藥的患者更少，具有良好的安全性。3．3指南建議2016年歐洲心臟病學(xué)會急慢性心力衰竭診斷和治療指南了一項(xiàng)Ⅰ級建議:在類似于PARADIGM-HF試驗(yàn)參與者的患者中用沙庫巴曲纈沙坦替代血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，對接受最佳藥物治療后仍出現(xiàn)NYHA心功能分級為Ⅱ～Ⅳ級心力衰竭癥狀的患者，可同時使用心臟再同步治療或植入式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器和ARNI［22］。

4總結(jié)與展望

綜上所述，ARNI類藥物沙庫巴曲纈沙坦鈉片已經(jīng)用于臨床，并取得了良好的療效;SGLT-2抑制劑已有部分藥品獲美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療心力衰竭;sGC激動劑維利西呱正處于Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段，其療效及安全性有待臨床真實(shí)世界研究的進(jìn)一步驗(yàn)證。隨著對心力衰竭病理生理機(jī)制研究的不斷深入和制藥技術(shù)的飛速發(fā)展，相信會有更多新型抗心力衰竭藥物被研發(fā)用于抗心力衰竭的治療。利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者：李柏紅 施恒荷 劉斌 單位：吉林大學(xué)第二醫(yī)院心血管內(nèi)科