泌尿系統(tǒng)人工管道研究

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0引言

植入泌尿系統(tǒng)的人工管道主要包括導(dǎo)尿管和輸尿管支架管。輸尿管支架管具有內(nèi)引流和內(nèi)支架雙重作用，是泌尿外科的常見引流工具。主要用于腎輸尿管結(jié)石、腎積水、輸尿管腫瘤、腎移植等手術(shù)以及輸尿管狹窄的擴張治療，可促進(jìn)排石、防止輸尿管狹窄及粘連堵塞。然而，輸尿管支架的并發(fā)癥高達(dá)78%[1]，其中尿路感染為典型的并發(fā)癥之一，其發(fā)生率與支架管留置時間直接相關(guān)。臨床上輸尿管支架管的留置時間一般為4周，術(shù)后一個月內(nèi)感染率達(dá)26.47%[2]。導(dǎo)尿管是經(jīng)由尿道插入膀胱以便引流尿液的人工管道，是引發(fā)尿路感染的主要因素之一。導(dǎo)尿管相關(guān)尿路感染（CatheterAssociatedUrinaryTractInfections，CAUTI）主要是指患者留置導(dǎo)尿管后，或者拔除導(dǎo)尿管48h內(nèi)發(fā)生的泌尿系統(tǒng)感染，是一種極為常見的醫(yī)院感染。因此，對輸尿管支架管和導(dǎo)尿管進(jìn)行一定的表面處理，改進(jìn)其抗菌性能以防止尿路感染，具有重要的臨床意義。

1導(dǎo)尿管相關(guān)尿路感染（CAUTI）發(fā)生機理

尿路感染指在泌尿道內(nèi)存在微生物病原體，是最常見的感染形式，可導(dǎo)致尿頻尿急、尿路刺激、血尿甚至死亡。泌尿系感染占醫(yī)院感染的30%～40%，其中75%～80%的尿路感染是留置導(dǎo)尿管引起的，稱為導(dǎo)尿管相關(guān)尿路感染（CAUTI）[3]。

1.1病原學(xué)分析

廖一群等[4]對導(dǎo)尿管相關(guān)尿路感染病原菌的分布及耐藥性進(jìn)行分析，從2750名患者的尿液中分離出815株病原菌，其中大腸埃希菌占41.2%，肺炎克雷伯菌占16.8%，其次為糞腸球菌和葡萄球菌屬分別占8.3%和6.9%。其中糞腸球菌和金黃色葡萄球菌因分泌物較多且黏附性強，極易在人工管道表面形成生物膜。

1.2生物膜的形成

插入導(dǎo)尿管及輸尿管支架管時，患者尿道內(nèi)粘膜被破壞，抗感染能力下降。另一方面，細(xì)菌易黏附于植入物并隨之逆行，遍布于整個尿道。先黏附的少量黏附性較強的細(xì)菌在植入物表面分泌粘結(jié)物致使更多細(xì)菌黏附，逐步形成菌落。菌落成熟后進(jìn)入釋放階段，最終在植入物表面形成生物膜引發(fā)尿路感染。由于輸尿管支架植入尿道的長度較長，細(xì)菌可黏附面積大，90%的輸尿管支架管表面均有病原體黏附，其中，55%的病原體以生物膜的形式存在[5]。

2常用抗菌劑

2.1無機抗菌劑

無機抗菌劑抗菌效果強、耐熱、化學(xué)穩(wěn)定性好且不會使細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性，具有良好的應(yīng)用前景，用于尿道植入物的無機抗菌劑以金屬及金屬離子為主。銀是少數(shù)獲得FDA認(rèn)可的抗菌劑之一，用銀涂層處理的導(dǎo)尿管已實現(xiàn)商品化，如北京扶泰敏德醫(yī)藥技術(shù)有限公司生產(chǎn)的一次性超滑抗菌導(dǎo)尿管（京藥監(jiān)械(準(zhǔn))字2007第2660215號）。EL-NAHAS等[6]在2014—2016年對磺胺嘧啶銀（SilverSulfadiazine，SSD）修飾的抗菌輸尿管支架與普通輸尿管支架的體內(nèi)抗菌效果進(jìn)行了隨機對照試驗。試驗共納入126名接受單側(cè)雙J型輸尿管支架置入術(shù)的成年患者，植入時間為3.1±1.2周。結(jié)果顯示實驗組中有3.2%的支架出現(xiàn)明顯的菌斑，低于對照組的12.5%。金屬納米顆粒極大的比表面積和晶體學(xué)表面結(jié)構(gòu)增強了其化學(xué)活性，抗菌效果更加顯著。肖運政等[7]對納米銀涂層輸尿管支架管的體內(nèi)外抗菌性能進(jìn)行了研究，根據(jù)納米銀顆粒直徑將支架分為四組（A組直徑<20nm，B組直徑20~40nm，C組直徑>40nm，D組為未涂層的普通胚管）。在接種大腸桿菌和金黃色葡萄球菌的培養(yǎng)基內(nèi)培養(yǎng)24h后發(fā)現(xiàn)，ABC三組試樣中均出現(xiàn)直徑大于7mm的抗菌環(huán)。經(jīng)納米銀處理的輸尿管支架管和對照組的大腸桿菌總DNA電泳后條帶顯示處理組的DNA量減少，條帶下方可見到部分降解DNA的明亮區(qū)域。實驗證明，納米銀涂層可顯著提高輸尿管支架的抗菌性能。

2.2有機抗菌劑

目前，用有機抗菌劑對尿道植入物進(jìn)行抗菌整理的研究以三氯生、抗生素類和季銨鹽類為主。三氯生（C12H7Cl3O2）對革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽性菌都有良好的抑制作用[8]。CHEW等[9]制備了負(fù)載三氯生的輸尿管支架管，懸浮于細(xì)菌培養(yǎng)液中研究其抗菌性能。結(jié)果表明，三氯生能有效殺菌并防止細(xì)菌黏附，但需注意控制藥物釋放量，且銅綠假單胞菌呈現(xiàn)出明顯的耐藥性?？股厥菓?yīng)用最為廣泛的抗感染藥物，選擇性復(fù)合使用多種抗生素及其他抗菌劑，可以針對人體內(nèi)不同環(huán)境有效抗菌。如FISHER等[10]用利福平、司帕沙星和三氯生組合浸漬導(dǎo)尿管，處理后的導(dǎo)尿管能達(dá)到廣譜抗菌，可有效抑制奇異變形桿菌、大腸桿菌和金黃色葡萄球菌的生長。然而，抗生素的大量使用使細(xì)菌的耐藥性逐步增強，使用抗生素對輸尿管支架進(jìn)行抗菌整理有一定的效率問題和安全問題。季銨鹽是研究較多的有機抗菌劑，使用原位接枝季銨鹽法制備抗菌的尿道移植物可以達(dá)到穩(wěn)定的抗菌效果[11]。如張利等[12]用季銨鹽DMAE-BC修飾抗菌乳膠，用于制備具有抗菌效果的導(dǎo)尿管，結(jié)果顯示在試樣周圍出現(xiàn)直徑大于11mm的抑菌圈，大于抗菌標(biāo)準(zhǔn)（7mm）。這些為進(jìn)一步制備抗菌輸尿管支架管提供了基礎(chǔ)。

2.3天然抗菌劑

已用于輸尿管支架抗菌研究的天然抗菌劑有抗菌肽和殼聚糖。抗菌肽是生物體抗感染的直接非特異性防御組分。YU等[13]在導(dǎo)尿管表面制備了親水刷狀抗菌肽涂層，實驗結(jié)果顯示抗菌肽涂層對革蘭氏陰性菌及革蘭氏陽性菌黏附的抑制率達(dá)99.99%，并可以殺滅70%的浮游細(xì)菌。但是，由于抗菌肽活性較低，在生產(chǎn)處理過程中很容易破壞抗菌肽結(jié)構(gòu)，該種抗菌涂層僅能維持7d的有效抗菌，若應(yīng)用于輸尿管支架管中，抗菌時效遠(yuǎn)低于臨床要求。殼聚糖獨特的氨基結(jié)構(gòu)，對細(xì)菌、真菌等有廣譜的抑制作用。然而，存在最小抗菌濃度高、抑菌活性弱、只能在酸性條件下作用等缺點，需與其他抗菌方法聯(lián)合使用。如WEI等[14]用殼聚糖還原硝酸銀鹽來合成基于殼聚糖的銀納米顆粒，利用銀納米顆粒的抗菌活性，制備出的含銀殼聚糖膜可具有快速且持久的抗菌效力。張利等[12]也用此類結(jié)構(gòu)對乳膠基的導(dǎo)尿管進(jìn)行了整理，抗菌時效可達(dá)四周且無炎癥反應(yīng)。

3抗菌整理方法

輸尿管支架管和導(dǎo)尿管多以聚氨酯、乳膠及PVC為原料，使用環(huán)境為流動的液體環(huán)境，如將抗菌劑直接涂覆于管道表面，很容易形成突釋現(xiàn)象，抗菌時間短。特別是輸尿管支架管的留置時間一般為4周，而現(xiàn)有的商品化輸尿管支架在術(shù)后一周內(nèi)便已出現(xiàn)感染現(xiàn)象。如何將抗菌材料結(jié)合到輸尿管支架表面，使其達(dá)到長效抗菌，一直是研究熱點?，F(xiàn)有的抗菌整理策略以緩釋型、觸殺型和防粘附型為主。

3.1緩釋型

釋放型殺菌的思路是將抗菌劑從材料內(nèi)部緩釋到環(huán)境中達(dá)到殺菌作用，常用的抗菌劑有抗生素、三氯生、納米粒子等。該方法的關(guān)鍵是選擇合適的載體材料，構(gòu)建高效的緩釋結(jié)構(gòu)，有浸漬法和涂層法兩種常規(guī)方法。浸漬法指將抗菌材料通過溶液浸入到基體材料內(nèi)部，是最早出現(xiàn)且仍在廣泛使用的抗菌整理方法。如FISHER等[10]通過浸漬抗生素溶液制備的抗菌導(dǎo)尿管，植入后，抗菌劑在尿液中逐漸溶化析出，釋放到尿液環(huán)境中達(dá)到抗菌效果。涂層法則需先選擇合適的載體材料，將抗菌劑包含在載體中，再將載體涂覆于材料表面，并可通過改變孔隙的尺寸控制抗菌劑的釋放量?？捎玫妮d體范圍十分廣泛，包括用N-異丙基丙烯酰胺（NIPAM）和丙烯酸鈉（SA）構(gòu)建的水凝膠網(wǎng)絡(luò)[15]、殼聚糖膜[16]、官能化聚氨酯膜[17]等。通過緩釋型思路構(gòu)建抗菌材料，工藝較為簡單，且不涉及化學(xué)反應(yīng)和熱處理，材料的力學(xué)性能不受影響。但是，由于涂層間缺乏可靠的鍵合機制，很容易造成藥物的突釋，持續(xù)時間也較短[18]。

3.2觸殺型

觸殺型是在材料表面結(jié)合高效的抗菌材料，通過直接接觸殺死細(xì)菌。相比于緩釋型策略，觸殺型抗菌使用的抗菌藥物劑量小且不會游離到生物體內(nèi)，較為安全環(huán)保?？墒褂玫目咕鷦┌句@化合物（QAC）、季鏻（QP）、碳納米管、抗菌肽等[19]。結(jié)合方式以化學(xué)鍵合為主，如GULTEKINOGLU等[20]在輸尿管支架表面接枝了陽離子聚乙烯亞胺（PEI）刷。這種刷狀結(jié)構(gòu)在流動的液體環(huán)境中會產(chǎn)生動態(tài)運動而抑制細(xì)菌的黏附，并且PEI的陽離子結(jié)構(gòu)會破壞細(xì)菌的膜結(jié)構(gòu)，在接觸時殺死細(xì)菌。體內(nèi)實驗表明，這種輸尿管支架可以使生物膜的形成減少兩個數(shù)量級，并有效抑制了結(jié)殼現(xiàn)象。LIM等[21]通過聚多巴胺粘合抗菌肽制備出觸殺型抗菌PU導(dǎo)尿管。該方法處理的聚氨酯可保持21d的有效抗菌，有望應(yīng)用于輸尿管支架的抗菌整理。觸殺型抗菌策略中，抗菌劑與基體結(jié)合較為緊密，抗菌時間長且效果穩(wěn)定。然而，由于細(xì)菌被觸殺后，尸體會在材料表面堆積，容易屏蔽殺菌集團(tuán)甚至引起感染[22]，如設(shè)計抗菌時間較長則需與其他策略結(jié)合使用。

3.3防黏附型

生物膜形成的第一步為細(xì)菌的黏附，如果能在輸尿管支架管及導(dǎo)尿管表面構(gòu)建防黏附結(jié)構(gòu)，便可從源頭上防止尿路感染。防黏附的表面需具有超疏水性或超親水性，前者可抵抗細(xì)菌分泌的蛋白質(zhì)的黏附，后者機理是使水分子搶先與材料結(jié)合占據(jù)細(xì)菌的黏附位置。肝素是常用的抗凝劑，廣泛應(yīng)用于心血管手術(shù)中，經(jīng)肝素處理的材料具有一定的親水性。FU等[23]通過逐層組裝肝素和殼聚糖在PET表面構(gòu)建了具有防黏附作用的抗菌薄膜，體外培養(yǎng)24h后，滅菌率達(dá)92%～98%，且未發(fā)現(xiàn)細(xì)菌黏附。水凝膠則是一種超親水材料，用水凝膠作為基體結(jié)合抗生素或納米金屬離子涂覆于材料表面即可構(gòu)成超親水的防黏附抗菌材料[14,24]。采用物理方法如低能表面聲波也可達(dá)到防黏附的目的，其基本原理是，使用聲波將振動通過便攜式致動器傳遞至導(dǎo)管表面，從而干擾細(xì)菌的黏附。使用該方法可顯著抑制生物膜的形成且抗菌作用持久有效[25]。構(gòu)建防黏附的材料表面，無論是用于殺菌前防止細(xì)菌黏附還是殺菌后防止細(xì)菌尸體堆積，都具有重要的應(yīng)用價值。由于現(xiàn)有的整理方法不能達(dá)到完全防黏附，為防止細(xì)菌污染植入物，還需配合抗菌劑抗菌。但需注意的是，若采用抗菌和防黏合結(jié)合的方法，需考慮兩種功能間是否會相互干擾[21]。

4小結(jié)與展望

針對泌尿系統(tǒng)人工管道的現(xiàn)有抗菌方法種類較多，但各有各的長處和不足。就抗菌劑而言，抗生素和季銨鹽會使細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性、無機納米粒子的生物毒性，抗菌肽的不穩(wěn)定性、殼聚糖抗菌效果較弱等；就整理方法而言，緩釋型抗菌效果不穩(wěn)定有突釋現(xiàn)象、接觸型往往伴隨細(xì)菌尸體堆積、防黏附型功能單一不可靠，如采用殺菌和防黏附結(jié)合的策略兩種功能又容易相互干擾；且現(xiàn)有整理方法多針對于PU和乳膠表面，未考慮到其他功能性輸尿管支架管如可降解支架的材料選擇。如何針對尿道植入物的使用環(huán)境，合理選擇抗菌劑和合適的抗菌整理方法，既考慮抗菌時效又兼顧生物安全，既面向臨床需求又結(jié)合生產(chǎn)條件，制備出抗菌時效長、生物安全性高、不影響支架原有力學(xué)性能的人工管道，仍是一個待解決的課題。

作者：高立恒 鄒婷 王一惟 達(dá)駿 王李天牧 王富軍 王璐 單位：東華大學(xué)紡織學(xué)院紡織面料技術(shù)教育部重點實驗室 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院