無機納米材料應(yīng)用下生物醫(yī)學論文
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1.1藥物載體
許多藥物都有細胞毒性，在殺死病毒細胞的同時，也會對正常細胞造成損傷。因而，理想的藥物載體不僅應(yīng)有較好的生物相容性、較高的載藥率，還應(yīng)具有靶向性，即到達目標病灶部位才釋放藥物分子。無機納米材料的大小和表面的電荷等理化性質(zhì)決定了納米材料的性能，研究這些可控特性可應(yīng)用在生物醫(yī)學領(lǐng)域中。例如，用多孔硅作為藥物載體遞送柔紅霉素，治療視網(wǎng)膜疾病持續(xù)時間從幾天延長到3個月。通過調(diào)控將納米粒子孔徑從15nm變?yōu)?5nm，使柔紅霉素的釋放率增大了63倍，從而調(diào)控藥物的釋放。用介孔二氧化硅納米粒子運載化療藥物、探針分子向腫瘤細胞進行遞送，可用于癌癥等疾病的靶向性治療和早期診斷。介孔二氧化硅在藥物傳輸、靶向給藥、基因轉(zhuǎn)染、組織工程、細胞示蹤、蛋白質(zhì)固定與分離等方面有廣泛的應(yīng)用。碳納米管及其衍生材料可開發(fā)用于電敏感的透皮藥物釋放，又可作藥物載體進行持續(xù)性釋放。比如，用超支化聚合物修飾碳納米管，可以從復(fù)合物的羥基末端聚集活性基團，從而增強溶解性能，作為抗癌的藥物載體，也可以用作藥物緩釋載體。用聚乙烯亞胺修飾多壁碳納米管，分散性好，能降低對細胞的毒性，進一步結(jié)合在殼聚糖/甘油磷酸鹽上，能增加凝膠的機械強度。同時，改變?nèi)芤旱膒H值、溫度等來構(gòu)建具有雙緩釋功能的溫敏性凝膠，能減少凝膠的突釋現(xiàn)象。納米鉆石（dND）裝載化療藥物具有較低的毒性和較高的生物兼容性。將葉酸等靶向分子修飾納米鉆石表面，用于裝載抗癌藥物，以H2N-PEG-NH2作為橋梁分子，形成納米靶向載藥系統(tǒng)，對C6細胞具有靶向作用，為研制腫瘤靶向治療提供了參考依據(jù)。為了避免被單核細胞、巨噬細胞系統(tǒng)等非特異性吸收，并讓藥物優(yōu)先進入腫瘤細胞，用超支化縮水甘油（PG）修飾納米鉆石得到dND-PG，有較好的生物相容性，能避免被正常細胞的巨噬細胞非特異性攝取。加載抗癌藥物阿霉素顯示出對腫瘤細胞具有選擇性的毒性作用，可作為腫瘤藥物載體，對腫瘤細胞進行選擇性給藥。將藥物分子插入LDHs的層間形成藥物-LDHs的納米雜化物，藥物與LDHs層間的相互作用以及空間位阻效應(yīng)能有效地控制藥物釋放，減少藥物發(fā)生酶解作用。LDHs表面存在大量的羥基，便于進行表面功能化修飾，增強靶向性，避免被巨噬細胞吞噬而從人體內(nèi)清除，提高藥物的輸送效率。LDHs適合裝載不同類型的藥物，將藥物插入到LDHs的層間結(jié)構(gòu)，藥物以陰離子形式裝載并被控釋。通過共沉淀法在LDHs層間成功地嵌入維生素C，維生素C的陰離子垂直插于LDHs層間，熱穩(wěn)定性顯著增強。通過離子交換反應(yīng)來釋放維生素C，延長釋放時間。
1.2蛋白質(zhì)載體
納米材料在診斷、藥物輸送、生物功能材料、生物傳感器等方面得到了迅猛的發(fā)展，出現(xiàn)了疾病治療、診斷、造影成像等多種功能的組合。無機納米材料在生物大分子藥物的載體，包括運載蛋白質(zhì)、多肽、DNA和siRNA等方面的研究較多。納米多孔硅有較好的生物相容性、生物可降解性和可調(diào)控的納米粒徑，可作為藥物輸送系統(tǒng)。殼聚糖修飾多孔硅后可用于運載口服給藥的胰島素，改善胰島素的跨細胞滲透，增加與腸道細胞黏液層的表面接觸，提高細胞的攝入，可用于口服遞送蛋白質(zhì)和多肽。納米羥基磷灰石與蛋白質(zhì)分子有高親和性，可用作蛋白質(zhì)藥物緩釋載體，能提供鈣離子，造成腫瘤細胞過度攝入，從而抑制腫瘤細胞活性，誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡。
1.3基因載體
基因治療是遺傳性疾病的臨床治療策略，主要依賴于發(fā)展多樣性的載體。無機納米材料用于基因療法是利用無機粒子和可生物降解的多聚陽離子合成新型的納米藥物載體，如介孔二氧化硅作為基因載體可用于腫瘤治療，促進體外siRNA的遞送。乙醛修飾的胱氨酸具有自身熒光的特點，可對pH值和谷胱甘肽進行響應(yīng)。通過熒光標記類樹狀大分子的二氧化硅納米載體具有分級的孔隙，不僅毒性低、基因裝載率高，轉(zhuǎn)染率也較高。引發(fā)谷胱甘肽二硫鍵裂解，可促進質(zhì)粒DNA（pDNA）釋放，并能使用自發(fā)熒光來實時示蹤。又如，通過π-π共軛、靜電作用等非共價鍵作用力結(jié)合，能將DNA、RNA等生物大分子和化學藥物固定在氧化石墨烯上。
1.4骨移植
臨床上可用自體骨移植來治療創(chuàng)傷、感染、腫瘤等造成的骨缺損，由于骨移植的來源有限，且手術(shù)時間長，易導(dǎo)致失血過多和供骨區(qū)并發(fā)癥等，應(yīng)用受到限制。將異體骨用作骨移植，則存在免疫排斥反應(yīng)，且易被感染。而人工骨同自體骨有相近的療效，人工骨材料可采用鈦、生物陶瓷、納米骨、3D模擬人工骨髓等納米材料。例如，納米二氧化硅可替代骨組織，促進人工植入材料與肌肉組織融合。納米羥基磷灰石與人體內(nèi)的無機成分相似，其粒子有小尺寸效應(yīng)、量子效應(yīng)及表面效應(yīng)等，可用作牙種植體或作為骨骼材料，能避免產(chǎn)生排斥反應(yīng)，促進血液循環(huán)，促進人體骨組織的修復(fù)、整合和骨缺損后的治愈。
1.5臨床診斷和治療
磁性氧化鐵納米粒子可作為造影劑用于腫瘤診斷中，對腫瘤分子產(chǎn)生磁共振分子影像或多模態(tài)腫瘤分子影像，也可用于循環(huán)腫瘤細胞的分離、富集。免疫磁分離法基于磁性雜化材料可導(dǎo)電，在外部磁場下積累，可用于臨床熱療。磁熱療以磁流體形式進入腫瘤組織，利用腫瘤細胞與正常細胞之間不同的熱敏感度，將外部磁場產(chǎn)生的磁能轉(zhuǎn)化成熱能從而殺死腫瘤細胞。磁性納米粒子還可用于生物傳感器中，利用磁現(xiàn)象和納米粒子從液相中分離并捕獲生物分子。用綠色熒光蛋白標記，形成溫敏的磁性納米固相生物傳感器，用磁性材料制成固相生物傳感器的支架，在磁場作用下，響應(yīng)更快，表面易于更新，可用于免疫診斷。磁性納米氧化鐵作為臨床應(yīng)用的磁性納米材料，受到人們的廣泛關(guān)注。Fe3O4和γ-Fe2O3的特殊磁性質(zhì)使其在靶向腫瘤藥物載體、磁療、熱療、核磁共振成像、生物分離等生物醫(yī)學領(lǐng)域中得以應(yīng)用。用無機納米材料制作激發(fā)熒光探針進行臨床診斷，如用介孔二氧化硅制成的細胞熒光成像探針利用量子點良好的光穩(wěn)定性、較長的熒光壽命和較高的生物相容性，結(jié)合介孔二氧化硅可特異性地識別Ramos細胞的特點，并用激光共聚焦顯微鏡對Ramos細胞進行熒光成像，實現(xiàn)了對腫瘤細胞的早期診斷、檢測成像。富勒烯特殊的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)使其可以廣泛地應(yīng)用于光熱治療、輻射化療、癌癥治療等醫(yī)學領(lǐng)域，也可作為核磁共振成像的造影劑用于臨床診斷。但富勒烯不溶于水，對生物體存在潛在的毒性，限制了其在臨床的應(yīng)用。富勒烯結(jié)合含羥基的親水性分子可改善其溶解性，羥基化富勒烯無明顯毒性，可作為抗氧化劑。聚羥基富勒烯利用近紅外光激活體內(nèi)的納米材料，用光熱對腫瘤細胞定位，避免了金納米粒子、碳納米管等在體內(nèi)造成聚積，利用免疫刺激作用來抑制腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移、生長，從而減小腫瘤的尺寸，最終造成腫瘤細胞凋亡。因此，改造碳納米結(jié)構(gòu)，在成像、吸附、藥物裝載與靶向運輸?shù)壬镝t(yī)學工程方面有潛在的應(yīng)用價值。銀納米粒子殺菌活性遠高于銀離子，在殺菌抑菌方面得到廣泛的應(yīng)用，可用于外科手術(shù)中的傷口愈合、藥學、生命科學等生物和臨床醫(yī)學領(lǐng)域。金納米粒子有較好的生物相容性，功能化的金納米粒子可用于生物分析、藥物檢測、臨床診斷等生物醫(yī)藥領(lǐng)域，可作為納米探針檢測重金屬離子、三聚氰胺等小分子，也可檢測DNA、蛋白質(zhì)等生物大分子，還可以用于對細胞表面和細胞內(nèi)部的多糖、核酸、多肽等的精確定位。鎳納米粒子固定在海藻酸水凝膠中，通過熱敏感粒子與鎳磁納米粒子交聯(lián)形成囊狀結(jié)構(gòu)，組成熱磁雙敏感的磁性納米粒子。在交變磁場下緩慢釋放水凝膠中的鎳納米粒子，通過遠程調(diào)控來激發(fā)水凝膠中成纖維細胞的凋亡。無機納米材料的類別不同，在尺寸、形貌上有很大的變動范圍，因其核心材料的量子特性，已日益成為涉及臨床診斷、成像和治療的手段，為納米材料在生物醫(yī)學上的應(yīng)用提供更多的可能。
2展望
納米技術(shù)作為新時代的疾病治療模式，為未來的臨床用藥提供了新的可能，在生物醫(yī)學的應(yīng)用上有很大的前景。目前，癌癥治療主要包括手術(shù)、放療和化療等手段，而藥物劑量增多會造成副作用。納米粒子可以作為靶向藥物載體、成像造影劑、化療、熱療、磁療系統(tǒng)，可通過血腦屏障，在治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病中有很大的潛力，有望成為攻克癌癥的新手段。無機納米材料在藥物載體、臨床診斷和治療等方面有廣闊的應(yīng)用前景，但目前的研究大多處于實驗階段。無機納米材料在生物醫(yī)學應(yīng)用中有待解決的問題包括：
（1）提高疾病治療的針對性、靶向性和可調(diào)控性；
（2）使無機納米材料相對固定在腫瘤細胞表面，不至于擴散到正常組織，從而提高腫瘤部位的有效濃度，減少毒副作用；
（3）納米材料有潛在的毒性，可降低納米材料的毒副作用以達到臨床應(yīng)用的標準；
（4）尋找優(yōu)質(zhì)材料，優(yōu)化結(jié)構(gòu)，提高材料的生物相容性、生物安全性，并針對不同的藥物溶解性設(shè)計特定的載體和功能材料骨架，增加細胞的攝取和利用；
（5）生物合成方法與其他合成方法相結(jié)合，無機與有機材料組合成復(fù)合材料，組裝成集檢測與治療于一體、多靶點的功能材料；
（6）了解無機納米材料在生物體內(nèi)的作用條件、運行機制和降解過程。隨著無機納米技術(shù)、有機合成技術(shù)、生物技術(shù)以及激光共聚焦、X線衍射（X-raydiffraction，XRD）、MRI等現(xiàn)代化檢測技術(shù)的發(fā)展，這些問題將逐步得到解決，使無機納米材料成為可應(yīng)用于臨床的多功能生物醫(yī)學材料，提供更廣闊的疾病治療和藥物輸送平臺。
作者：李珺 李曉桐 趙明
