血液病研究狀況

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微血管(毛細血管)管徑為6～9μm，是血液與組織進行物質(zhì)交換的場所，其結(jié)構(gòu)與功能的改變是直接或間接導(dǎo)致疾病發(fā)生發(fā)展的重要機制，成為疾病評估參考及治療可能靶點。血液系統(tǒng)疾病根源于骨髓造血功能異常，越來越多的研究對血液病骨髓微血管的異常及其臨床意義進行了深入全面的探討。本文就該方面研究進展綜述如下。

1微血管的生成及其影響因子

1.1促微血管形成因子

血管內(nèi)皮生成因子(VEGF)是骨髓血管生成的中樞性調(diào)節(jié)因子，與堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)相互協(xié)同刺激血管內(nèi)皮細胞的遷移、增殖及分裂，在誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞分化及增強生存中具有關(guān)鍵性作用。骨髓巨核細胞強陽性表達的環(huán)氧酶-2(COX-2)同樣能誘導(dǎo)血管生成因子包括VEGF、轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)、白介素(IL)-6等的表達，抑制凋亡并減弱細胞與細胞外基質(zhì)的黏附能力［1］。缺氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)是缺氧反應(yīng)的上調(diào)因子，能通過基質(zhì)細胞衍生因子1-α(SDF1-α)介導(dǎo)的骨髓源血管調(diào)控因子調(diào)控多數(shù)血管生成因子。白介素家族中，IL-8、IL-1、IL-6同樣能促進血管生成，應(yīng)用IL-6單抗能部分抑制該過程。此外，TGF(包括TGF-α和TGF-β)、TNF-α同樣是血管新生的刺激因子?；|(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)通過降解基底膜糖蛋白及細胞外基質(zhì)成分，進而啟動內(nèi)皮細胞的激活和遷移，整合素家族通過和不同配基結(jié)合，介導(dǎo)血管內(nèi)皮細胞的遷移和黏附，有助于新生血管的成熟和穩(wěn)定，尤其是MMP2、MMP-9、MT1-MMP。

1.2抗微血管生成相關(guān)因子

色素上皮衍生因子(PEDF)是最具潛能的血管生成抑制因子，與其激活內(nèi)皮細胞Fas/FasL凋亡通路有關(guān)。炎癥負調(diào)控因子IL-10則能顯著抑制M1型巨噬細胞釋放VEGF。IL-27能顯著抑制骨髓瘤血管新生，進而抑制腫瘤擴增，抑制破骨細胞分化、促進成骨細胞增殖［2］。此外，血管抑制素、內(nèi)皮抑制素及凝血酶敏感蛋白-1同樣被證實具有抑制血管新生的作用，可能與抑制線粒體蛋白，包括下調(diào)Bcl-2等直接相關(guān)。

2常見血液病骨髓微血管的變化及臨床意義

2.1惡性血液病

2.1.1多發(fā)性骨髓瘤(MM)

MM是第一個被發(fā)現(xiàn)有骨髓血管生成增加的血液系統(tǒng)腫瘤性疾病。新生血管的形成在骨髓瘤疾病進展中具有重要的作用，為瘤細胞的生長創(chuàng)造有利的微環(huán)境。而腫瘤漿細胞本身又能釋放大量的促血管生成因子，包括bFGF、促肝細胞生長素等，并能在IL-6刺激下分泌VEGF，形成惡性循環(huán)。大量的研究針對MM骨髓微血管密度(MVD)的臨床指導(dǎo)意義進行了探討，發(fā)現(xiàn)從意義未明單克隆免疫球蛋白血癥(MGUS)到初發(fā)MM，到復(fù)發(fā)MM，盡管各型VEGF、bFGF無顯著變化，但MVD呈逐漸增加趨勢，認為MVD可作為獨立的預(yù)后因子，提示疾病進展或較差的預(yù)后［3］，可建議作為常規(guī)檢查開展。

2.1.2白血病

急性淋巴細胞白血病(ALL)兒童骨髓微血管數(shù)明顯高于正常對照。兒童ALLT細胞型MVD較前驅(qū)B細胞型高，而在前驅(qū)B細胞型中，MVD與核型相關(guān)，具有t(12;21)要明顯低于超二倍體患者，預(yù)后相對較好，MVD與ALL高白細胞存在相關(guān)性［4］。最近有研究發(fā)現(xiàn)慢性淋巴細胞白血病患者骨髓MVD顯著升高，且與患者是否表達CD38及遺傳學異常相關(guān)［5］。而在髓系白血病中，高MVD同樣表現(xiàn)為較短的總生存期，是獨立的預(yù)后因子。越來越多的學者認為有必要將MVD作為常規(guī)檢查開展。其中，對比增強磁共振正逐漸用于急性髓系白血病(AML)MVD檢測，證實與病理檢測具有較好的關(guān)聯(lián)性［6］。

2.1.3骨髓增生異常綜合征(MDS)

MDS是一組異質(zhì)性造血干細胞疾病，逐漸被定性為腫瘤性疾病。近來有研究認為MVD在MDS不同危險分層中同樣具有一定意義。MVD在RAEB-t、RAEB與慢性粒細胞白血病(CMML，現(xiàn)歸為MPN)中顯著高于RA及RARS型，在IPSS3分者高于0及1分者［7］。但意外的是，MDS繼發(fā)白血病時MVD卻顯著減少，同時也低于初發(fā)的原發(fā)AML，可能與前者血管生成抑制因子的釋放增加相關(guān)，在運用血管生成抑制劑時需區(qū)別對待。

2.1.4骨髓增殖性腫瘤(MPN)

典型的MPN包括真性紅細胞增多癥(PV)、原發(fā)性血小板增多癥(ET)及原發(fā)性骨髓纖維化(PMF)。JAK2V617F突變可見于90%～95%的PV及50%的ET、PMF患者中。研究發(fā)現(xiàn)，不同類型MPN其MVD程度不同，表現(xiàn)為PMF＞＞PV＞ET，骨髓纖維化是獨立風險因素［8］，并且JAK2V617F等位基因突變負荷量同樣與MVD正相關(guān)［9］，提示JAK2基因突變可能參與了血管生成的部分環(huán)節(jié)。

2.1.5其他

惡性非霍奇金淋巴瘤(NHL)的預(yù)后更被臨床所關(guān)注。研究認為，VEGF的表達與否顯著影響外周T淋巴瘤的2年生存率(25.4%對83.3%)，導(dǎo)致疾病進展，VEGF除了促進淋巴組織血管生成外，同樣參與惡性淋巴瘤的骨髓浸潤及骨髓微血生成過程。此外，系統(tǒng)性肥大細胞增多癥(SM)是一類肥大細胞異常增生侵犯多種組織器官腫瘤性疾病。伴骨髓浸潤的SM患者MVD明顯高于單純皮膚型，且浸潤程度與骨髓MVD呈正相關(guān)。

3非惡性血液病

3.1再生障礙性貧血(AA)

AA屬造血功能衰竭性疾病，骨髓非造血細胞比例明顯升高。造血細胞的增殖分化需要來自骨髓細胞自分泌及外周循環(huán)的各類因子的刺激，近來不少研究對AA患者骨髓微血管進行了探討，認為該疾病患者骨髓MVD較正常對照明顯減少，且重型AA更顯著。并且在免疫抑制劑或骨髓移植治療后，MVD及VEGF均顯著上升，但以免疫抑制劑的作用更明顯，可能與環(huán)孢菌素具有直接刺激造血或非造血細胞分泌VEGF有關(guān)［10］。

3.2其他

地中海貧血與鐮狀細胞病(SCD)均為遺傳性血紅蛋白分子功能紊亂疾病，患者表現(xiàn)為慢性溶血、貧血，機體長期處于缺氧狀態(tài)。地中海貧血患者骨髓表現(xiàn)為肥大性增生，血管增生加強，最近的研究顯示其外周血VEGF較正常顯著升高，并且認為脾臟切除與過早使用螯合劑是進一步加重血管生成的危險因素，具體機制仍有待于明確。而SCD患者，同樣可表現(xiàn)為外周SDF-1及前血管生成因子增加，可能與血管生成素-2的上調(diào)表達有關(guān)。

4針對血管新生的治療

4.1抑制血管新生

4.1.1抗VEGF

單抗(貝伐珠單抗)貝伐珠單抗是第一個具有阻斷VEGF與其受體結(jié)合的人源化抗VEGFIgG單克隆抗體。研究發(fā)現(xiàn)盡管單用貝伐珠單抗難治復(fù)發(fā)性白血病無療效反應(yīng)，但能顯著抑制VEGF表達，有學者建議將其作為難治復(fù)發(fā)AML化療后序貫治療手段，Ⅱ期臨床研究在MA(阿糖胞苷2g/m2第1天，米托蒽醌40mg/m2第4天)方案后第8天給予貝伐珠單抗(10mg/kg)，總反應(yīng)率達到48%，完全緩解達到33%，同樣能明顯降低骨髓MVD，93%患者血清VEGF在單抗使用后2h下降［11］。

4.1.2免疫調(diào)節(jié)藥物(沙利度胺、雷利度胺)

沙利度胺主要通過抑制TNF-α合成并選擇性調(diào)節(jié)T淋巴細胞亞群分布，增加輔助性T細胞比例從而達到調(diào)節(jié)免疫的功能。研究發(fā)現(xiàn)，沙利度胺在治療MM的研究中發(fā)現(xiàn)，沙利度胺具有顯著的抗血管生成的作用，能明顯下調(diào)血清VEGF及IL-6表達，雷利度胺具有更強的作用(2～3倍)且副反應(yīng)相對降低。近期研究發(fā)現(xiàn)兩者在PMF的治療中同樣具有一定的優(yōu)勢，能使42.9%～57.1%的患者取得臨床進步，有效控制疾病進展［12］。研究明確免疫調(diào)節(jié)藥物在MDS(尤其5q-綜合征患者)、AML(總反應(yīng)率達25%)、CLL中發(fā)揮作用，部分仍與其抗血管生成，降低骨髓MVD直接相關(guān)。

4.1.3酪氨酸激酶抑制劑

酪氨酸激酶抑制劑能夠通過直接抑制VEGF受體介導(dǎo)的信號通路(尤其是c-kit與Flt3)而阻斷血管生成。一項SU5416的Ⅱ期臨床研究，納入難治性及無法耐受高強度化療的AML患者42例，經(jīng)過1個周期治療，7例取得部分緩解，且測定患者骨髓VEGFmRNA表達及骨髓MVD均明顯降低［13］，部分有個案報道給予二次復(fù)發(fā)AML患者SU5416治療12周后，取得了持續(xù)緩解。索拉非尼作為Raf激酶和VEGF受體-2的抑制劑，研究證實其在MM患者體內(nèi)能發(fā)揮抗血管的作用，可能與其阻礙Akt磷酸化有關(guān)，并能協(xié)同雷帕霉素抑制下游的mTOR表達，并且在最近的研究亦將其應(yīng)用于難治及復(fù)發(fā)的AML患者，完全緩解率達10%(5/50)，而所有這些患者均存在Flt-3基因內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)突變，提示該藥物對存在Flt-3突變的AML患者效佳。其他關(guān)于PTK787/ZK222584在MDS、PMF的研究應(yīng)用均有報道，取得較好療效，但是否與抑制血管生成直接相關(guān)尚無明確結(jié)論。

4.1.4蛋白酶體抑制因子(硼替佐米)

硼替佐米是一種選擇性且可逆的蛋白酶體抑制劑，目前多應(yīng)用于MM及套細胞淋巴瘤。研究發(fā)現(xiàn)，VMP(硼替佐米+美法侖+潑尼松)治療MM3年總生存率可達68.5%，顯著高于MP方案的54%，這可能與VMP方案中硼替佐米發(fā)揮了直接抑制MM患者骨髓源內(nèi)皮細胞增殖的作用，阻斷VEGF、IL-6的分泌及血管生成素的轉(zhuǎn)錄過程，進而發(fā)揮抗血管生成有關(guān)，減輕腫瘤負荷。

4.1.5其他

復(fù)發(fā)的、對二線化療無反應(yīng)及無法進行移植的侵襲性NHL預(yù)后極差。有Ⅱ期臨床研究將COX-2選擇性抑制劑塞來昔布(400mg，每日2次)聯(lián)合口服環(huán)磷酰胺(50mg，每日1次)及甲氨蝶呤(2.5mg)治療難治及復(fù)發(fā)的彌漫大B細胞淋巴瘤，結(jié)果41例患者中31.7%達到部分反應(yīng)，48.8%疾病無進展，無病生存12個月，可作為后期選擇方案。另有研究聯(lián)合大劑量塞來昔布(400mg，每日2次)與沙利度胺(800mg，每日1次)治療難治及復(fù)發(fā)MM患者，總反應(yīng)率可達42%，而且前8周接受總量超過40g塞來昔布的患者具有更好的反應(yīng)率(62%對30%)，但大劑量塞來昔布的使用毒性較高，仍需謹慎選擇。此外，有研究發(fā)現(xiàn)亞砷酸治療急性早幼粒細胞白血病有效同樣與其抗骨髓微血管生成有關(guān)。

4.2調(diào)節(jié)促進血管新生

4.2.1免疫抑制劑(環(huán)孢菌素，CsA)CsA

作為AA的一線治療藥物，單用有效率約40%。關(guān)于CsA體內(nèi)對患者血清VEGF的影響尚未定論，有報道提高VEGF可能與血管生成素Ⅱ上調(diào)表達有關(guān)，而CsA又能通過抑制激活性T細胞的細胞核因子及COX-2抑制血管新生。AA患者接受免疫抑制劑(ATG或聯(lián)合CsA)治療后的血清VEGF及骨髓MVD明顯升高，不排除CsA在促進血管生成中的作用，但具體機制仍待深入明確。

4.2.2粒細胞集落刺激因子(G-CSF)

G-CSF具有刺激粒系母細胞的增殖和分化，并可增強成熟粒細胞功能的作用。G-CSF能促進CD11b+Gr1+髓樣細胞的活化和募集，而后者被證實具有促進血管生成及抑制T細胞功能的作用，可易化腫瘤介導(dǎo)的免疫耐受過程，并降低疾病對抗VEGF治療的敏感度，進而促進血管新生，但在惡性血液病中需謹慎使用。造血干細胞移植正常供者在G-CSF動員后，同樣可見血清VEGF顯著升高，同時Tie-2(一種血管生成負調(diào)控因子)表達降低。目前臨床已將G-CSF作為AA伴粒缺患者的常規(guī)治療藥物之一，從上述作用考慮，應(yīng)用G-CSF似乎具有其他更重要的意義，值得進一步探討。