藥劑學(xué)理論和實(shí)驗(yàn)教學(xué)的體會(huì)

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摘要現(xiàn)階段，口服制劑的質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)工作已經(jīng)全面展開，仿制藥一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求已經(jīng)，將對(duì)藥劑學(xué)教學(xué)產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響，對(duì)藥劑學(xué)理論教學(xué)和自主性實(shí)驗(yàn)教學(xué)具有指導(dǎo)意義。本文總結(jié)了我校藥學(xué)院藥劑學(xué)教研室近年來在藥劑學(xué)理論課和實(shí)驗(yàn)課引入“仿制藥一致性”概念的嘗試和體會(huì)。

關(guān)鍵詞仿制藥一致性評(píng)價(jià)藥劑學(xué)理論教學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)

1“仿制藥一致性評(píng)價(jià)”理念下的藥劑學(xué)理論教學(xué)設(shè)計(jì)

按照國家全面實(shí)施素質(zhì)教育、培養(yǎng)創(chuàng)新人才的要求，結(jié)合我國藥劑學(xué)本科教育的現(xiàn)狀和所面臨的挑戰(zhàn)，遵循藥學(xué)教育應(yīng)注重培養(yǎng)學(xué)生的學(xué)習(xí)能力、創(chuàng)新型思維、解決問題等方面能力的原則，在“仿制藥一致性評(píng)價(jià)”概念下，我們?cè)谥v授“藥劑學(xué)”理論課程中更加側(cè)重實(shí)際問題的解決能力。例如，在講授衛(wèi)計(jì)委規(guī)劃教材第十章“粉體學(xué)基礎(chǔ)”時(shí)，不是僅停留在粒徑、比表面積、空隙率等概念的抽象講解上，而是將這些參數(shù)作為分析，檢測(cè)原料藥的關(guān)鍵理化特性進(jìn)行講解，特別是藥物原料粉體學(xué)性質(zhì)對(duì)于藥物制劑在多介質(zhì)中的溶出曲線的影響。通過分析溶出度通?？梢杂肗oyes-Whitney公式進(jìn)行表示，一般情況下，隨著粒徑的減小，其粒度細(xì)微均勻，參數(shù)A比表面積增大，孔隙率增加，吸附性增強(qiáng)，溶解性增強(qiáng)，親和力變大化學(xué)反應(yīng)速率增加，改善了藥物的溶出度，能使有效成分較好地分散、溶解在胃液里，且與胃黏膜的接觸面積變大，更易被胃腸道吸收，從而提高了治療效果。又如，在案例教學(xué)上，我們以“阿考替胺片劑”為例，結(jié)合課堂研究“自制品與原研上市品溶出行一致性評(píng)價(jià)”的相關(guān)成果，闡述合適的阿考替胺的粒徑為D90≤20μm，用該粒徑原料制備的阿考替胺片劑與原研上市品在四種溶出介質(zhì)中溶出相似因子f2均大于50。結(jié)論是用該方法制備的阿考替胺片劑與原研上市品體外溶出行為相似。該研究案例清晰地為學(xué)生闡述“粉體學(xué)”性質(zhì)這一章節(jié)的核心環(huán)節(jié)，為什么要控制原料藥的粒徑，解決了什么樣的問題，究竟有什么樣的效果等學(xué)生一直比較疑惑的問題。促使傳統(tǒng)的以教師為中心、以書本為中心的教育模式轉(zhuǎn)變?yōu)橐詫W(xué)生為中心、以強(qiáng)化個(gè)體實(shí)踐為中心、以信息交流為中心，變被動(dòng)教育為主動(dòng)教育,變應(yīng)試教育為素質(zhì)教育，變知識(shí)教育為智能教育?！胺轮扑幰恢滦栽u(píng)價(jià)”指導(dǎo)下教學(xué)改革的目標(biāo)是建立以引導(dǎo)學(xué)生從記憶型、模仿型向思考型、創(chuàng)新型轉(zhuǎn)變的藥劑學(xué)教學(xué)體系。

2“仿制藥一致性評(píng)價(jià)”理念下的藥劑學(xué)自主性實(shí)驗(yàn)探索

借鑒“仿制藥一致性評(píng)價(jià)”的理念，轉(zhuǎn)變教學(xué)理念，針對(duì)對(duì)藥劑學(xué)有濃厚興趣的學(xué)生，安排了開放性實(shí)驗(yàn)，也稱為自主性實(shí)驗(yàn)課題。課題時(shí)間安排在課外，將高校科研實(shí)驗(yàn)室向本科學(xué)生開放，學(xué)生可以隨時(shí)到實(shí)驗(yàn)室參加他們感興趣的課題。開放性實(shí)驗(yàn)教學(xué)的目的是促使學(xué)生鞏固復(fù)習(xí)課堂學(xué)過的專業(yè)知識(shí)，同時(shí)鍛煉課堂知識(shí)的實(shí)際應(yīng)用能力，培養(yǎng)科學(xué)研究及產(chǎn)品開發(fā)等綜合能力。舉例來說，“仿制藥一致性評(píng)價(jià)”理念下的藥劑學(xué)自主性實(shí)驗(yàn)。華法林鈉為“治療窗”狹窄的藥物，治療量(濃度)與中毒量(濃度)接近[8]。雖然華法林鈉是很有效的抗凝藥，但是用藥過程中卻有很大的導(dǎo)致出血的危險(xiǎn)[9]。因此，藥劑學(xué)自主性實(shí)驗(yàn)借鑒BCS分類系統(tǒng)對(duì)溶出度的要求，采用制劑手段提高國產(chǎn)華法林鈉的溶出度水平，提高國產(chǎn)制劑的質(zhì)量。步驟1，探索溶出度方法合理性在“仿制藥一致性評(píng)價(jià)”中的重要地位。在學(xué)生自主實(shí)驗(yàn)的預(yù)試驗(yàn)中，采用中國藥典15版中“華法林鈉片”項(xiàng)下的溶出度測(cè)定方法測(cè)定國產(chǎn)片與芬蘭產(chǎn)的進(jìn)口片的溶出度情況。測(cè)得結(jié)果為進(jìn)口片和國產(chǎn)片溶出均很快，且進(jìn)口片略好于國產(chǎn)片，但是差異很小。說明中國藥典規(guī)定的方法對(duì)華法林鈉不同制劑的溶出有拉平效應(yīng)，不能通過此方法檢測(cè)出差距。該步驟為學(xué)生理清課題學(xué)習(xí)的盲點(diǎn)，判斷“溶出度”方案的合理性問題，對(duì)學(xué)生理解衛(wèi)計(jì)委規(guī)劃教材教材第三章《藥物溶解與溶出及釋放》中“藥物的溶出速度”有很大幫助。步驟2，體外多條溶出曲線在“仿制藥一致性評(píng)價(jià)”中的應(yīng)用。四種溶出介質(zhì)中，國產(chǎn)片與芬蘭產(chǎn)的進(jìn)口片相比，都存在不同程度的差距。學(xué)生自主實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，在水中，芬蘭進(jìn)口片10分鐘就可以基本全部溶出，而國產(chǎn)片要到30分鐘才可以基本全部溶出。在pH1.2鹽酸液中，進(jìn)口片與國產(chǎn)片溶出均不理想，45分鐘進(jìn)口片溶出77%，國產(chǎn)片溶出49%，但是進(jìn)口片在每個(gè)取樣點(diǎn)的溶出均比國產(chǎn)片高20%～30%。在pH4.5的醋酸鹽緩沖液中，國產(chǎn)片在30分鐘以前的溶出也遠(yuǎn)低于進(jìn)口片。在pH6.8的磷酸鹽緩沖液中，國產(chǎn)片在45分鐘才全部溶出，進(jìn)口片在30分鐘就已經(jīng)全部溶出。可見國產(chǎn)片在溶出度上還有很大的改進(jìn)空間，可以通過提高溶出度來改進(jìn)其制劑工藝。該步驟有利于學(xué)生學(xué)習(xí)掌握溶出相似因子f2的計(jì)算、統(tǒng)計(jì)學(xué)比較等比較實(shí)用的數(shù)據(jù)分析手段，充分調(diào)動(dòng)學(xué)生的主觀能動(dòng)性。步驟3，藥劑學(xué)自主性實(shí)驗(yàn)改良國產(chǎn)片處方的過程。經(jīng)過了改變輔料，增加輔料，增加粘合劑，加大崩解劑的量，改變崩解劑，進(jìn)一步改進(jìn)處方幾大步驟。雖然A.H.Amann的研究[10]認(rèn)為先將華法林鈉溶于水的工藝能改善溶出，但藥劑學(xué)學(xué)生自主性實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)采用此工藝制得的片劑，溶出度反而不如不將華法林鈉溶于水的工藝制得的片劑，說明此方法有待商榷。在多組學(xué)生的多次嘗試后，最終改進(jìn)的處方中，選用乳糖做主要填充劑，增加水溶性，選用淀粉漿作為粘合劑，玉米淀粉作為崩解劑，并加入適量微晶纖維素以提高其可壓性。在此步驟中，學(xué)生根據(jù)自己所學(xué)的知識(shí)，查閱相關(guān)文獻(xiàn)，獨(dú)立完成工藝依據(jù)、實(shí)驗(yàn)方案、實(shí)驗(yàn)方法等整個(gè)過程，包括實(shí)驗(yàn)所需材料、試劑及規(guī)格、儀器及型號(hào)、詳細(xì)的制備工藝流程、產(chǎn)品的質(zhì)量檢查方法及標(biāo)準(zhǔn)等，指導(dǎo)教師仔細(xì)審閱學(xué)生的實(shí)驗(yàn)方案，與學(xué)生進(jìn)行討論，指出不足之處，學(xué)生就不足之處再行設(shè)計(jì)。如此反復(fù)進(jìn)行,教師引導(dǎo)學(xué)生對(duì)實(shí)驗(yàn)?zāi)康摹⒎椒ê皖A(yù)期結(jié)果進(jìn)行全方位論證，最終擬定出較佳的研究方案。在此環(huán)節(jié)中,教師不替學(xué)生包辦,充分調(diào)動(dòng)學(xué)生的主觀能動(dòng)性，對(duì)學(xué)生理解衛(wèi)計(jì)委規(guī)劃教材第十二章《固體制劑》中“片劑的質(zhì)量控制與評(píng)價(jià)”有很大幫助。

3結(jié)論

開展仿制藥一致性評(píng)價(jià)，是國家食品藥品監(jiān)督管理總局自成立以來為保證群眾用藥安全有效所采取的一項(xiàng)重大舉措，將對(duì)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。也因?yàn)榇?，仿制藥一致性評(píng)價(jià)也對(duì)藥劑學(xué)教學(xué)具有深遠(yuǎn)的影響?！胺轮扑幰恢滦栽u(píng)價(jià)”指導(dǎo)藥劑學(xué)教學(xué)的意義：一是有利于學(xué)生對(duì)藥劑輔料的深入理解；二是有利于學(xué)生對(duì)于制劑評(píng)價(jià)指標(biāo)的認(rèn)識(shí)，更關(guān)注制劑的內(nèi)在質(zhì)量和治療作用；三是有利于學(xué)生形成嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶?shí)驗(yàn)態(tài)度，科學(xué)的思維方法；四是有利于與學(xué)生畢業(yè)就業(yè)崗位的銜接。

作者：鄒豪 盧光照 張翮 孫治國 魯瑩 單位：海軍軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院藥劑學(xué)教研室